呂應(yīng)浩，趙 坤，張國坤，王鄭封，段鑫鑫，吳勝源，吳昊程，趙永福

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，河南 鄭州 450052)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌表型的腫瘤，如產(chǎn)生神經(jīng)肽、大致密核分泌囊泡和缺乏神經(jīng)結(jié)構(gòu)[1-3]。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于胰腺的一組內(nèi)分泌腫瘤，是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[4]，可分為功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。功能正常的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括胰島素瘤、胃泌素瘤、間皮瘤、胰高血糖瘤和其他產(chǎn)生特定激素分泌亢進(jìn)綜合征的疾病。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有胰腺腫瘤的1%～2%。在美國，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行率約為25～30/10萬，由于診斷和病例發(fā)現(xiàn)方面的改進(jìn)，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率正在增加[4]。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以在任何年齡出現(xiàn)，大多數(shù)出現(xiàn)于30～60歲人群。本文回顧性分析2012年12月至2020年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)臨床病理診斷的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者144例，進(jìn)一步總結(jié)及探討了該病的臨床特點(diǎn)、病理分型及治療預(yù)后等，旨在進(jìn)一步提高對該病的認(rèn)知。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年12月至2020年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的經(jīng)臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)結(jié)果、病理及免疫組化確診的功能性胰腺神經(jīng)分泌腫瘤患者144例，其中男66例、女78例，年齡11～78(47.54±8.55)歲，分析其臨床病理特征及治療預(yù)后關(guān)系。

1.2 資料收集收集患者的完整診療資料，包括性別、年齡、住院號、首發(fā)癥狀、影像學(xué)檢出特點(diǎn)、是否轉(zhuǎn)移、是否復(fù)發(fā)、治療信息、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤有無功能、病理學(xué)資料等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]，根據(jù)核分裂相和Ki-67指數(shù)，將增殖活性分為3級：G1，低級別，核分裂相為1/10個高倍鏡視野或Ki-67指數(shù)≤2%；G2，中級別，核分裂相數(shù)為(2～20)/10個高倍鏡視野或Ki-67指數(shù)為>2%～20%；G3，高級別，核分裂相數(shù)>20/10個高倍鏡視野或Ki-67指數(shù)>20%。

1.4 隨訪通過電話方式隨訪進(jìn)行隨訪，共有122例患者獲得隨訪，失訪22例，隨訪率為84.72%，其中隨訪時間為36～96個月，中位隨訪時間44個月。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料144例功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤患者中，以Whipple三聯(lián)征(發(fā)作性意識喪失、大喊、視物模糊、心悸和抽搐)為典型癥狀46例，腹痛23例，體檢發(fā)現(xiàn)2例，上腹部不適18例，黃疸9例，腹瀉5例，自發(fā)發(fā)現(xiàn)低血糖17例，血糖升高22例。

2.2 檢驗(yàn)結(jié)果144例患者檢測腫瘤標(biāo)志物，其中糖類抗原199超過正常值23例(16.0%)，癌胚抗原超過正常值15例(10.4%)。發(fā)生于胰頭64例，胰頸16例，胰體28例，胰尾35例，多發(fā)性1例。

2.3 檢查結(jié)果超聲檢出者有36例(25.0%)，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢出102例(71.1%)，計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(CTA)檢出19例(13.2%)，磁共振成像(MRI)檢出109例(75.7%)。

2.4 病理腫瘤最大直徑為9.5 cm，平均直徑1.47 cm,其中胰頭部腫瘤64例，最大直徑8.0 cm，平均直徑2.53 cm；胰頸部腫瘤16例，最大直徑10.0 cm，平均直徑1.14 cm；胰體部腫瘤28例，最大直徑2.8 cm，平均直徑1.06 cm；胰尾部腫瘤35例，最大直徑 8.5 cm，平均直徑1.69 cm；多發(fā)性1例，最大直徑3.5 cm。Ki-67指數(shù)最大值90%，平均值22.4%，其中胰頭部腫瘤Ki-67指數(shù)最大值90%，平均值21.2%；胰頸部腫瘤Ki-67指數(shù)最大值70%，平均值9.5%；胰體部腫瘤Ki-67指數(shù)最大值70%，平均值9.9%；胰尾部腫瘤Ki-67指數(shù)最大值40%，平均值13.0%。Syn陽性者142例，占98.6%，CgA陽性100例，占69.4%。

2.5 治療144例患者中，行單純手術(shù)治療患者90例，行手術(shù)治療+化療患者11例，行單純化療患者16例，未行治療患者27例；其中行胰十二指腸切除術(shù)29例，行胰體尾切除術(shù)5例，胰腺內(nèi)分泌腫瘤摘除術(shù)34例，行胰體尾切除術(shù)+脾切除術(shù)31例，行射頻消融2例。101例手術(shù)患者中，發(fā)生遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的患者27例，術(shù)后復(fù)發(fā)患者18例。術(shù)后發(fā)生出血+感染+胰瘺1例，膽瘺1例，單純感染8例，感染+血栓1例，傷口愈合障礙12例，胸水1例，胰瘺9例，胰瘺+感染2例，腸梗阻1例，單純出血3例,腸瘺+出血+感染1例。是否轉(zhuǎn)移(P<0.001)、術(shù)后是否化療(P=0.014)與功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者是否進(jìn)行手術(shù)治療有關(guān)。見表1、2。

表1 胰腺內(nèi)分泌腫瘤患者手術(shù)治療與否與臨床病理特征的關(guān)系 n(%)

2.6 功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的單因素與多因素生存分析單因素生存分析結(jié)果顯示，功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的總體生存期與年齡(P=0.020)、是否轉(zhuǎn)移(P<0.001)、是否復(fù)發(fā)(P<0.001)、是否手術(shù)(P=0.018)、腫瘤最大直徑(P=0.003)、組織學(xué)分級(P<0.001)有關(guān)。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡(P=0.003)、是否轉(zhuǎn)移(P<0.001)、是否手術(shù)(P=0.021)為功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立因素。行手術(shù)治療的G3級功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，手術(shù)患者生存期與術(shù)后化療與否(P=0.014)有關(guān)。見表2、3。

表2 胰腺內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的單因素生存分析

表3 胰腺內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后的多因素生存分析

3 討論

胰腺內(nèi)分泌腫瘤是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其發(fā)病主要集中在青中年，年發(fā)病率1～4/100萬[1-2]。研究[3]顯示，女性患者發(fā)病率較男性患者偏高。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首發(fā)癥狀較為復(fù)雜，包括Whipple三聯(lián)征、低血糖、腹痛腹脹等，部分腫瘤體積較大者可壓迫膽管引起黃疸，另有部分患者首診無癥狀，這使得臨床首診醫(yī)師容易誤診，由于臨床表現(xiàn)的不同，功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率較非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的檢出率較高，同時，由于胰腺的內(nèi)分泌特性，功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對患者的影響及治療預(yù)后更有意義。腫瘤標(biāo)志物在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤瘤中的檢出率較低，然而，也有學(xué)者表示1種及以上標(biāo)志物升高的患者預(yù)后更差[4]。

目前，影像學(xué)檢查是診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要依據(jù)，CT及MRI對于腫瘤直徑較大(>2 cm)診斷陽性率較高,但對于直徑<1 cm的體積較小的腫瘤的診斷陽性率較低。本組中，超聲檢出者有36例(25.0%)，CT檢出102例(71.1%)，CTA檢出19例(13.2%)，MRI檢出109例(75.7%)。由于腫瘤大多都位于腹膜后位，導(dǎo)致本組中超聲診斷率最低，同時，腸腔脹氣也是影像超聲診斷的一個重要因素。CT作為目前較為普遍的影像學(xué)檢查項(xiàng)目，通常是臨床醫(yī)生用于定位胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的較為重要的方法。在CT掃描中，這些腫瘤典型地表現(xiàn)為動脈期高密度。雖然目前文獻(xiàn)中關(guān)于CT用于檢測胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的報道的陽性率存在很大差異，但目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為其敏感性低于50%～60%[6-7]。然而，一項(xiàng)研究顯示對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷，CT的敏感性可達(dá)94%[8-9]。與CT相比，MRI的優(yōu)點(diǎn)是具有降低輻射的特點(diǎn)，然而其缺點(diǎn)是價格較CT昂貴，常被用于檢測較小且不容易被CT診斷出的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和評估局部侵襲[9]。

病理學(xué)對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷有著至關(guān)重要的作用。本組中Syn、CgA陽性率分別為98.6%、69.4%，雖然陽性率較高，然而僅靠Syn、CgA診斷容易誤診為其他胰腺腫瘤，需要其他指標(biāo)如CD10、CD56等相比較。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為3級，G1患者預(yù)后往往較好，本組中G1患者3 a生存率為100.0%，然而G2患者預(yù)后差異較大，這可能是由于腫瘤的生物學(xué)行為差異性較大造成的。有學(xué)者[5-6，10]提出以Ki-67指數(shù)5%作為新的判定值定義G2后,這對G1、G2患者的預(yù)后預(yù)測及評估效能有明顯改善。G3級患者伴轉(zhuǎn)移的數(shù)量較多，除了其惡性程度較大，也從另一個方面提示G3級患者預(yù)后較差。

目前，手術(shù)切除仍是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要治療手段。手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤的部位、大小、數(shù)量及性質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)，對于G1、G2級患者，緊貼胰腺背膜切除腫瘤，并局部向外擴(kuò)大手術(shù)切除范圍，患者的預(yù)后改善更為明顯，對于已經(jīng)轉(zhuǎn)移的G2、G3級符合手術(shù)適應(yīng)癥的患者，應(yīng)在貼近背膜的同時，將轉(zhuǎn)移灶清理干凈，如有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。對于直徑<4 cm的患者，在切除后應(yīng)仔細(xì)檢查胰腺組織，盡可能保護(hù)背膜并將腫瘤切除干凈，對于直徑≥4 cm的患者，在切除時應(yīng)格外注意，應(yīng)在貼近背膜清除腫瘤的前提下，盡可能保護(hù)正常胰腺組織[11]。在最近發(fā)表的一個系列研究中，75例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腹腔鏡手術(shù)中，其中65例胰腺切除或摘除。最常見的手術(shù)是胰遠(yuǎn)端切除加脾切除(n=28)，其次是胰遠(yuǎn)端切除加脾切除(n=23)。脾臟血管的保存情況尚不清楚。7例患者行頭部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤摘除術(shù)，7例患者行身體或尾部胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤摘除術(shù)。最常見的手術(shù)并發(fā)癥是術(shù)后胰瘺，占21%。這種并發(fā)癥在單純腫瘤摘除的患者中更為常見(50%)，這一發(fā)現(xiàn)在文獻(xiàn)中反復(fù)出現(xiàn)，據(jù)報道，摘除患者的術(shù)后胰瘺發(fā)生率為13%～50%[12-15]。其他“非瘺”手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率為21%，無圍手術(shù)期死亡率。本研究中，行非手術(shù)治療患者與手術(shù)治療患者的3 a生存率分別為59.6%和89.4%。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的總體生存期與年齡、是否轉(zhuǎn)移、是否復(fù)發(fā)、是否手術(shù)、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分級有關(guān)。同時，化療對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療作用也越來越明顯，本組研究中，我們得出結(jié)論，G3級腫瘤手術(shù)患者生存期與術(shù)后是否化療有關(guān)。

綜上所述，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，影像學(xué)檢出率也并不盡人意，誤診率較高，需要將臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)合分析診斷。病理學(xué)檢查對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷起到輔助作用。根治性手術(shù)切除仍是功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的首選治療手段。年齡、是否轉(zhuǎn)移、是否復(fù)發(fā)、是否手術(shù)、腫瘤最大直徑、組織學(xué)分級與功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)，同時，術(shù)后是否化療與手術(shù)治療后的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)。