孫晴晴，韓麗萍，劉麗雅，閆現(xiàn)月，周海燕，袁一丹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科三病區(qū)，河南 鄭州 450052)

卵巢癌表現(xiàn)出組織學(xué)異質(zhì)性，并具有各種組織學(xué)特征，漿液性癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌以及黏液性癌是上皮性卵巢癌最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型，組織學(xué)亞型已被認(rèn)為是影響卵巢癌預(yù)后的重要因素之一[1]。卵巢透明細(xì)胞癌是卵巢上皮性癌的一種特殊類(lèi)型，定義為以透明細(xì)胞以實(shí)心/管狀或球形形式生長(zhǎng)，以及在小管和囊腫內(nèi)壁的釘子細(xì)胞為特征的病變[2]。卵巢透明細(xì)胞癌在不同種族人口之間的發(fā)病率有著顯著差異，美國(guó)相關(guān)報(bào)告顯示，白種人的發(fā)病率約為4.8%，黑種人的發(fā)病率約為3.1%，亞洲人為11.1%[3]。在亞洲，日本的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，已超過(guò)25%，但韓國(guó)的發(fā)病率與西方國(guó)家相近。造成不同國(guó)家及地區(qū)的發(fā)病率差異的原因尚不清楚[4]。卵巢透明細(xì)胞癌發(fā)病年齡早，早期病例所占比例較高，經(jīng)常以較大的盆腔包塊出現(xiàn)[5-6]，很少在雙側(cè)發(fā)生。越來(lái)越多的研究[5-7]表明，卵巢透明細(xì)胞癌與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系密切，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者患卵巢透明細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=12.4)。雖然根據(jù)臨床病理和分子遺傳學(xué)特征將卵巢透明細(xì)胞癌歸為上皮性卵巢癌的Ⅰ型癌，但其常規(guī)化療效果明顯低于其他組織類(lèi)型的上皮性卵巢癌，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。但Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者經(jīng)過(guò)全面分期手術(shù)，并接受一定療程的化療后，預(yù)后相對(duì)較好，鉑類(lèi)耐藥發(fā)生率低，生存時(shí)間較長(zhǎng)。本研究通過(guò)對(duì)2010年1月至2018年8月期間于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院首診并行手術(shù)治療的57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，以期找到影響患者預(yù)后的因素，為提高早期患者生存時(shí)間提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象入選與排除標(biāo)準(zhǔn)： 納入2010年1月至2018年8月期間于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院首次就診并接受手術(shù)治療，術(shù)后病理確診為卵巢透明細(xì)胞癌且FIGO分期為Ⅰ期的患者；排除術(shù)后病理合并其他卵巢上皮腫瘤成分、臨床病例信息不全以及術(shù)后失訪(fǎng)的患者。所有納入患者的病理結(jié)果均由我院有經(jīng)驗(yàn)的病理科副主任醫(yī)師以上醫(yī)生反復(fù)核對(duì)。共篩選出卵巢透明細(xì)胞癌患者94例，其中I期患者57例(60.6%)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集 收集上述57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、孕產(chǎn)次、主訴、腫瘤大小、側(cè)別、是否合并子宮內(nèi)膜異位癥、是否行全面分期手術(shù)、化療情況(化療方案、周期數(shù))、是否發(fā)生耐藥、生存時(shí)間、是否復(fù)發(fā)等信息。隨訪(fǎng)時(shí)間截止至2019年10月。

1.2.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 1)全面分期手術(shù)包括：經(jīng)腹手術(shù)應(yīng)有足夠大的腹部正中直切口；腹腔積液或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查；全面探查腹膜和腹腔臟器表面，活檢和(或)切除任何可疑病灶；正常腹膜隨機(jī)盲檢，如右結(jié)腸旁溝、子宮直腸陷凹等部位；全子宮和雙附件切除；結(jié)腸下網(wǎng)膜切除；選擇性盆腔淋巴結(jié)切除及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣[8]；2)復(fù)發(fā)是指通過(guò)活檢獲得組織病理學(xué)證據(jù)和(或)影像學(xué)出現(xiàn)新進(jìn)展被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)；3)化療耐藥指最后一次化療結(jié)束病情控制后，復(fù)發(fā)時(shí)間<6個(gè)月；4)疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是指從疾病確診日期(手術(shù)或活檢組織病理確診)至患者疾病復(fù)發(fā)或者死亡的時(shí)間；5)總生存時(shí)間是指從疾病確診日期至患者死亡或隨訪(fǎng)截止時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 57例患者的臨床病理特征入選的57例FIGO分期為Ⅰ期的卵巢透明細(xì)胞癌病例，占同期所有卵巢透明細(xì)胞癌病例的60.6%。發(fā)病年齡30～65(50.51±7.40)歲，孕次2.49±1.51，產(chǎn)次1.51±0.87。其中35例(61.4%)因腹部包塊就診，11例(19.3%)為體檢發(fā)現(xiàn)，5例(8.8%)因腹痛或腹脹前來(lái)就診，因絕經(jīng)后陰道出血前來(lái)就診的3例(5.3%)中， 2例合并子宮腺肌癥，1例合并子宮內(nèi)膜癌肉瘤Ⅰa期，其他3例(5.3%)就診原因?yàn)樵陆?jīng)異常(2例)及剖宮產(chǎn)術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)(1例)。57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌中，7例(12.3%)合并糖尿病，5例(8.8%)合并高血壓，2例(3.5%)合并冠心病，1例(1.8%)合并乳腺癌，1例(1.8%)合并子宮內(nèi)膜癌肉瘤。26例(45.6%)合并子宮內(nèi)膜異位癥。血清糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平(225.59±607.91)u/mL，以0～35 u/mL為正常水平，其中27例(47.4%)升高。血鈣水平(2.25±0.31)mmol/L，以2.0～2.7 mmol/L為正常水平，8例(14.0%)血鈣降低，1例(1.8%)血鈣升高。腫瘤最大直徑為(10.70±4.67)cm。Ⅰa期12例(21.1%)，Ⅰb期2例(3.5%)，Ⅰc期43例(75.4%)，僅有1例(1.8%)未行全面分期手術(shù)，3例(5.3%)術(shù)后未化療。所有接受化療的患者均為一線(xiàn)化療，化療周期數(shù)為5.85±1.38，其中3例(5.3%)出現(xiàn)耐藥，7例(12.3%)復(fù)發(fā)，1例(1.8%)復(fù)發(fā)者19個(gè)月后死亡。57例I期卵巢透明細(xì)胞癌中，總生存時(shí)間為(34.12±18.46)個(gè)月，中位總生存時(shí)間30個(gè)月，疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(31.74±19.82)個(gè)月，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為29個(gè)月。見(jiàn)表1。

續(xù)表1

2.2 復(fù)發(fā)患者與無(wú)復(fù)發(fā)患者一般資料比較57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌中，7例(12.3%)復(fù)發(fā)，50例未復(fù)發(fā)(87.7%)。復(fù)發(fā)組腫瘤最大直徑、疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組患者一般資料比較

2.3 57例患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分析Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與腫瘤最大直徑(P=0.008)及化療周期數(shù)(P=0.033)有關(guān)。見(jiàn)表3。

表3 57例患者疾病無(wú)進(jìn)展生存分析

3 討論

卵巢透明細(xì)胞癌是卵巢上皮性癌的一種特殊亞型，發(fā)病年齡早，早期病例所占比例較高，常規(guī)化療效果明顯低于其他組織類(lèi)型的卵巢上皮性癌，易發(fā)生鉑類(lèi)耐藥，且復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。但Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者經(jīng)過(guò)全面分期手術(shù)和化療后，預(yù)后相對(duì)較好，鉑類(lèi)耐藥發(fā)生率低，生存時(shí)間較長(zhǎng)。

本研究中Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者占同期所有卵巢透明細(xì)胞癌患者的60.6%，比Chan等報(bào)道的56%稍高[9]，但低于Sugiyama等[10]報(bào)道的66%和Bennett等[11]報(bào)道的71%。卵巢透明細(xì)胞癌患者發(fā)病年齡較輕，在本研究中，43.9%的Ⅰ期患者確診時(shí)年齡不超過(guò)50歲，45.6%的患者未絕經(jīng)，發(fā)病年齡為(50.51±7.40)歲。早期患者多無(wú)明顯臨床癥狀，其中61.4%的患者因腹部包塊就診。卵巢透明細(xì)胞癌常為單側(cè)發(fā)病，96.5%的患者腫瘤發(fā)生于單側(cè)卵巢，這與相關(guān)報(bào)道一致[12]。本研究中，57.9%的患者腫瘤直徑≥10 cm，卵巢透明細(xì)胞癌早期病例相對(duì)較多，可能與其經(jīng)常以較大盆腔包塊出現(xiàn)，能夠早發(fā)現(xiàn)，早就診有關(guān)。45.6%的合并子宮內(nèi)膜異位癥，但這些卵巢透明細(xì)胞癌是否為內(nèi)膜異位癥惡變而來(lái)，尚無(wú)法下定論，本研究中是否合并內(nèi)膜異位癥與患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間無(wú)關(guān)(P=0.162)。52.6%的患者血清CA125處于正常水平，血清CA125對(duì)于預(yù)測(cè)卵巢透明細(xì)胞癌的價(jià)值相對(duì)較低，目前臨床常用的一些腫瘤標(biāo)志物對(duì)卵巢透明細(xì)胞癌的預(yù)測(cè)價(jià)值均不高，有研究[13]指出，肝細(xì)胞核因子-1β作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在卵巢透明細(xì)胞癌中的表達(dá)率超過(guò)95%，可以調(diào)節(jié)重要的蛋白質(zhì)或基因的表達(dá)，在卵巢透明細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展在起作用，因其表達(dá)率高，可以考慮將肝細(xì)胞核因子-1β用作卵巢透明細(xì)胞癌的診斷標(biāo)志物[14]。57例Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者中，僅1例患者未行全面分期手術(shù)，其余56例(98.2%)患者均接受全面分期手術(shù)。接受全面分期手術(shù)的患者均行淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。

手術(shù)治療是卵巢癌的主要治療手段，初次手術(shù)的徹底性與預(yù)后密切相關(guān)，相關(guān)報(bào)道指出，對(duì)于卵巢上皮性癌患者，滿(mǎn)意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(殘留病灶<1 cm)的患者與未行滿(mǎn)意減瘤的患者相比具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)[15]。但亦有研究指出，即使在初次手術(shù)殘留病灶很小的情況下，具有透明細(xì)胞和粘液組織的患者預(yù)后也會(huì)很差，這也是卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后較差的原因之一。日本一項(xiàng)研究[16]證實(shí)，卵巢透明細(xì)胞癌患者殘留腫瘤病灶直徑<1 cm的患者與直徑≥1 cm的患者之間沒(méi)有明顯的預(yù)后差異，對(duì)于卵巢透明細(xì)胞癌患者，完整的分期手術(shù)不能提高整體的生存率，即使在完全手術(shù)分期后，腹膜細(xì)胞學(xué)檢查的狀況也被認(rèn)為是其獨(dú)立預(yù)后因素，但全面分期手術(shù)有助于我們對(duì)于卵巢透明細(xì)胞癌患者病情的評(píng)估，并有助于我們及早發(fā)現(xiàn)高危復(fù)發(fā)患者，對(duì)于患者的后續(xù)治療及隨訪(fǎng)方案的制定均有重要的意義。相關(guān)報(bào)道指出，晚期卵巢透明細(xì)胞癌患者中，術(shù)后無(wú)殘留病灶的患者的生存率明顯好于有殘留病灶患者[1]。因此，從這一角度來(lái)說(shuō)，與其他組織學(xué)亞型相比，初次手術(shù)術(shù)后無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶殘留對(duì)于卵巢透明細(xì)胞癌患者是非常重要的。

卵巢透明細(xì)胞癌作為卵巢上皮癌的特殊組織學(xué)亞型，被認(rèn)為是由子宮內(nèi)膜異位癥或透明細(xì)胞腺纖維瘤引起的，對(duì)鉑類(lèi)化療易產(chǎn)生耐藥，傳統(tǒng)的鉑類(lèi)化療方案對(duì)卵巢透明細(xì)胞癌患者的預(yù)后較漿液亞型患者差。雖然紫杉醇聯(lián)合卡鉑的緩解率略高，從22%到56%不等，但效果也不甚理想[17]。有報(bào)告顯示，紫杉醇聯(lián)合卡鉑對(duì)于卵巢透明細(xì)胞癌患者效果不佳，沒(méi)有明顯的生存獲益。卵巢透明細(xì)胞癌被認(rèn)為是3級(jí)腫瘤，臨床指南建議所有卵巢透明細(xì)胞癌患者都應(yīng)接受輔助化療，即使Ⅰa期也是如此。但也有研究[18]顯示，接受化療和未接受化療的Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者之間的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，輔助化療對(duì)Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者的生存影響很小。因此，Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者是否需要接受化療，以及化療方案及化療周期的選擇目前均存在爭(zhēng)議。本研究中94.7% Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，其中復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組患者的化療周期無(wú)明顯差異(P=0.248)。因此，早期卵巢透明細(xì)胞癌患者術(shù)后是否需要化療及化療周期的制定需要更多的研究證實(shí)。日本一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示[19]，在Ⅰ期卵巢癌中，化療的利用率以透明細(xì)胞組織最高(72.2%)，黏液組織最低(38.1%)，而在Ⅱ～Ⅳ期中，漿液性組織化療利用率最高的是漿液性組織(84.6%～90.0%)，黏液性組織化療利用率最低(73.4%～79.0%)，本研究中，僅有5.6%的Ⅰ期患者發(fā)生耐藥，這可能是Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后相對(duì)較好的原因之一。

一項(xiàng)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行伊立替康聯(lián)合順鉑及紫杉醇聯(lián)合卡鉑作為卵巢透明細(xì)胞癌一線(xiàn)化療的療效比較[20]，結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合順鉑相比紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，患者無(wú)明顯生存獲益。兩種方案的耐受性都很好，但是毒性特征差異很大?，F(xiàn)有抗腫瘤藥物的治療在改善卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后方面存在局限性。目前，針對(duì)卵巢透明細(xì)胞癌患者各種信號(hào)通路的靶向藥物的也正在積極研發(fā)，有針對(duì)性并且不良反應(yīng)小的靶向藥物成為改善卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后的希望[21]。

目前普遍認(rèn)為Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者預(yù)后較好，有研究報(bào)道，Ⅰ期患者的5 a生存率為85%～90%。本研究中位隨訪(fǎng)時(shí)間30個(gè)月，有7例復(fù)發(fā)，1例死亡(死亡患者為復(fù)發(fā)后死亡)。無(wú)復(fù)發(fā)患者的中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為30個(gè)月，復(fù)發(fā)患者為11個(gè)月，差異具有顯著性(P=0.008)。Oda等[22]的研究顯示，Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌患者總生存時(shí)間及疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素有脈管癌栓及是否絕經(jīng)，而患者是否有脈管癌栓與其年齡、腫瘤直徑及Ⅰ期相關(guān)。本研究提示腫瘤直徑和化療周期數(shù)是疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素，而年齡、是否絕經(jīng)、孕產(chǎn)次、血清CA125水平及血清鈣水平、是否合并子宮內(nèi)膜異位癥等與患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系。

總之，Ⅰ期卵巢透明細(xì)胞癌經(jīng)過(guò)全面分期手術(shù)及化療后，預(yù)后相對(duì)較好，鉑類(lèi)耐藥較少發(fā)生，腫瘤直徑小或化療周期數(shù)多的患者疾病無(wú)進(jìn)展生存更具優(yōu)勢(shì)。卵巢透明細(xì)胞癌發(fā)病率相對(duì)較低，大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)的實(shí)施非常具有挑戰(zhàn)性。本研究病例數(shù)較少，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，且為回顧性分析，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)難免會(huì)產(chǎn)生偏倚，影響結(jié)果準(zhǔn)確性，還需要更多臨床數(shù)據(jù)支持，以期對(duì)早期卵巢透明細(xì)胞癌患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素進(jìn)行更準(zhǔn)確、深入的研究，從而能夠更精準(zhǔn)地指導(dǎo)相關(guān)治療，改善預(yù)后，提高患者生存率。