郭溫馨，楊雙寧， 岳冬麗， 李 楠， 王麗萍

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肺癌已經(jīng)成為了男性和女性癌癥死亡的主要原因之一[1]。在肺癌起病初期無特異性臨床表現(xiàn)，確診困難，待臨床診斷時往往已經(jīng)進入中晚期，無法進行手術治療，而且以鉑類為基礎的雙藥聯(lián)合化療有效率低且不良反應大。近年來以表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)為代表的分子靶向藥物因有效率高，副反應小且耐受性好的特點，為敏感基因突變類型晚期非小細胞肺癌患者的首選推薦用藥，改變了傳統(tǒng)的抗腫瘤治療模式。EGFR突變亞型主要為19外顯子突變和21外顯子L858R突變[2]，有學者發(fā)現(xiàn)前者比后者對靶向藥物更加敏感[3]，相對于21外顯子L858R突變的患者，19外顯子突變的肺癌患者使用第1代EGFR-TKIs的PFS更高[4]。作為一種新型EGFR-TKIs，奧希替尼有很大的優(yōu)勢，不僅可以不可逆地抑制EGFR敏感突變，還可以抑制T790M耐藥突變[5]。本研究主要探討奧希替尼對不同EGFR基因突變耐藥后T790M突變的肺腺癌晚期患者臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例篩選納入指標：1)18歲以上(含18歲患者)；2)ECOG評分0～1分；3)病理學證實：包含T790M突變+19外顯子缺失，T790M突變+21外顯子L858R突變2種不同基因組分子改變臨床類型；4)采取IASLC所推薦惡性腫瘤TNM分期(第8版)，達Ⅲb～Ⅳ期；5)具有可測量病灶；6)經(jīng)過第1代EGFR-TKIs治療產(chǎn)生耐藥性。排除標準：1)患者既往行化療、局部治療或免疫治療；2)存在藥物或非藥物間質(zhì)性肺疾病的病史，或需要類固醇治療的放射性肺炎病史；3)合并血液系統(tǒng)嚴重疾?。?)心、肝、腎等重要臟器嚴重損害者。

1.2 一般資料研究程序及實驗過程，順利通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。嚴格依據(jù)納入、剔除指標，選取鄭州大學第一附屬醫(yī)院2015年1月至2019年10月住院治療的第1代EGFR-TKIs耐藥后經(jīng)病理診斷為T790M突變且合并19外顯子缺失突變或21外顯子L858R突變晚期肺腺癌患者的臨床資料。將50例19外顯子缺失突變合并T790M突變患者納入19突變組，將32例21外顯子L858R突變合并T790M突變患者納入21突變組。2組被試對象年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、ECOG評分、臨床分期等基本臨床資料之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

1.3 治療方法所有患者不間斷口服奧希替尼(英國Astra Zeneca公司，注冊證號H20170166)，每次80 mg，每天1次。

1.4 療效和不良反應評估全部被試對象開始研究前必須經(jīng)腦MRI，胸、腹部增強CT，骨掃描或PET-CT的檢查明確有無發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移，準確判斷臨床分期。被試對象每12周接受血清學及影像學檢查，按照實體瘤RECIST 1.1標準[6]對臨床近期療效精確評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)，以CR +PR計算客觀緩解率，以CR +PR+SD計算疾病控制率。中位疾病無進展生存期。不良反應：觀察并記錄2組不良反應(腹瀉、皮疹、骨髓抑制等)的發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 近期療效19突變組CR 1例、PR 30例、SD 15例、PD 4例，21突變組分別為0、19、10、3例。19突變組的疾病控制率分別為62.00%、92.00%，高于21突變組的59.38%、90.00%，但差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.057P=0.812；χ2<0.001，P>0.999)。19突變組食欲下降、間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率均高于21突變組，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。19突變組出現(xiàn)腹瀉、皮疹發(fā)生率低于21突變組，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。19突變組疾病無進展生存期為11個月，較21突變組的8個月顯著延長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 不良反應19突變組食欲下降、間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率均高于21突變組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。19突變組出現(xiàn)腹瀉、皮疹發(fā)生率低于21突變組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。2組均未出現(xiàn)與治療相關的致死性。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生情況比較

2.3 疾病無進展生存分析19突變組中位疾病無進展生存期為11個月，較21突變組的9個月顯著延長，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015)。見圖1。

圖1 2組患者疾病無進展生存曲線比較

3 討論

近年來，分子靶向藥物為肺癌患者的治療提供了新思路。一代EGFR-TKIs，比如吉非替尼、厄洛替尼，使EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者得到了精準治療，但最終會發(fā)展為獲得性耐藥。發(fā)生獲得性耐藥的原因有很多，其中最常見的是T790M突變，約占60%[7]。T790M突變陽性即EGFR 20號外顯子第790位點上的半胱氨酸取代蘇氨酸后導致空間結(jié)構(gòu)位置的改變[8]。奧希替尼是一種第3代EGFR-TKIs，可以同EGFR激酶區(qū)ATP結(jié)合域特有的半胱氨酸-797殘基形成牢固的共價鍵，不易解離，使得其下游信號通路的傳導被阻斷，惡性腫瘤細胞的無限增殖效應被終結(jié)，給予一代EGFR-TKIs耐藥患者更新的治療方式[8]。最新研究[9]證明，一線應用奧希替尼對比一代EGFR-TKIs能夠延長患者PFS及總生存期，但由于我國奧希替尼用于一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者未納入醫(yī)保，所以本文主要討論奧希替尼用于一代EGFR-TKIs耐藥后晚期非小細胞肺癌的臨床療效。

EGFR是屬于跨膜受體的一種，與多種信號傳導通路有關，比如細胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等[10]。與非小細胞肺癌相關的EGFR基因突變主要集中在酪氨酸激酶區(qū)域的18 ～ 21號外顯子上，其中最常見突變?yōu)?9外顯子缺失突變和21號外顯子L858R突變，占所有突變位點的90%左右，因此叫做EGFR常見突變或EGFR經(jīng)典突變[11]。為了做到精準治療，有學者展開更深的研究和探索。一項薈萃分析[12]發(fā)現(xiàn)19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變具有不同的預后和預測作用。多項研究[13-15]證明第1代EGFR-TKIs治療不同突變的非小細胞肺癌療效不同，第1代TKI治療的19外顯子突變患者比21外顯子L858R突變患者獲益更大，但目前對于奧希替尼治療不同EGFR突變第1代EGFR-TKIs耐藥后T790M突變的肺腺癌晚期患者的療效是否有差異的報道還較少。一項臨床研究[16]顯示，在應用奧希替尼時19外顯子突變比21外顯子L858R突變的患者具有更高的反應率及疾病無進展生存期，本研究中2組之間疾病控制率略有不同，但無統(tǒng)計學差異，2組中位疾病無進展生存期相較，19外顯子突變的患者長于21外顯子L858R突變，且有統(tǒng)計學差異，本文結(jié)果證實奧希替尼對于19外顯子突變的患者療效更好，與預設相符。本研究中2組的不良反應均在可控范圍之內(nèi)，患者最常出現(xiàn)的不良反應為腹瀉、食欲不振、皮疹，且較少出現(xiàn)重度不良反應，這與有關研究[17]一致。

綜上所述，奧希替尼對于19外顯子突變的治療效果優(yōu)于21外顯子L858R突變，不良反應均可控，但是由于該實驗設計為回顧性的隊列研究，所以該研究結(jié)果還需進一步前瞻性證實。另大部分患者未達總生存研究終點，未評估總生存期。