陳林會(huì)，李冰妍，梁天嵩，鄭穎娟，楊道科

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450052)

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中少見的一種類型。中國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中所占比例約為6.4%，占T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的24.91%,明顯高于歐美國家[1]。其主要發(fā)生在結(jié)外，常沿面中線部位破壞。其最常見的原發(fā)部位在鼻腔，鼻咽、口咽、扁桃體及韋氏淋巴環(huán)等器官也較常見，有時(shí)可侵及皮膚、胃腸道、肺、睪丸等結(jié)外器官[2],雖然其原發(fā)部位不同，但在臨床病理免疫特征上是相似的。該病變侵襲性強(qiáng),且對(duì)常規(guī)化療方案的應(yīng)答率低，因此Ⅲ、Ⅳ期患者生存較差,5年總生存率僅為30%[3]。臨床正在探索不同治療方案，如放療、化療、自體造血干細(xì)胞移植、異基因造血干細(xì)胞移植及其他新藥物等的療效，但目前還沒有關(guān)于中晚期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療的最佳方案。NK/T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞高表達(dá)的程序性死亡配體1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)分子與淋巴細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)分子結(jié)合后，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路來治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤成為可行之策。本研究目的是觀察放化療聯(lián)合PD-1抗體治療中晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2017年1月至2019年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的Ⅲ、Ⅳ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理及臨床確診為Ⅲ、Ⅳ期；2)無主要器官(如心臟、肺、肝臟、腎臟等)功能障礙；3)無放、化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)無法耐受相關(guān)放化療；2)嚴(yán)重的心臟、肺、肝臟、腎臟等重要臟器功能障礙或器質(zhì)性病變。所有患者放化療前均已簽署治療知情同意書。所有患者隨訪以電話或返院復(fù)查的方式進(jìn)行。隨訪的截止日期為2020年6月30日。

收集病例共53例，其中男39例，女14例；年齡18～71歲，其中>60歲7例，≤60歲46例；有B癥狀(發(fā)熱、盜汗或6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕>10%)17例；Ann Arbor分期:Ⅲ期16例，Ⅳ期37例。2組患者在臨床基礎(chǔ)資料方面(性別、年齡、原發(fā)部位、B癥狀、Ann Arbor分期、國際預(yù)后指數(shù)評(píng)分、EBER、Ki-67等)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 治療方法全組53例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者確診為Ⅲ、Ⅳ期淋巴瘤。對(duì)照組給予放療或化療：放療給予適形調(diào)強(qiáng)放療，放療劑量為50 Gy/25次，2 Gy/次,5次/周?；熃o予GDDP方案4～6個(gè)周期:吉西他濱800 mg/m2，d1,8+ 順鉑20 mg/m2，d1～4+地塞米松15 mg/m2,d1～5+ 肌注培門冬酶2 500 IU/m2，d1，21 d為1個(gè)周期。觀察組同時(shí)給予PD-1抗體：SHR-1210(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)200 mg/次，d1，14 d為1個(gè)周期聯(lián)合治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1，近期療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease, SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，以CR+PR計(jì)算總體應(yīng)答率(overall response rate,ORR)，總生存期(overall survival,OS)、中位OS等按照定義計(jì)算。

1.4 不良反應(yīng)參照WHO藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)治療期間各不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率用Breslow法檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較2組患者均完成相應(yīng)治療方案3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。觀察組CR 10例，PR 3例，SD 1例，PD 2例，CR率為52.63%，ORR為 68.42%；對(duì)照組CR 6例，PR 8例，SD 8例，PD 12例，CR率為17.65%,ORR為41.18%。觀察組CR率較對(duì)照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.078，P=0.008)。2組ORR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.620，P=0.057)。

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較主要包括發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常等，均未發(fā)現(xiàn)Ⅳ級(jí)以上不良反應(yīng)，且經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解或消失。2組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3 遠(yuǎn)期療效觀察組OS為2.70～25.80個(gè)月，中位OS為22.40個(gè)月；對(duì)照組OS為0.30～26.30個(gè)月，中位OS為18.60個(gè)月。觀察組1、2 a OS率分別為84.73%、37.90%，對(duì)照組分別為70.02%、34.46%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.320，P=0.038)。

3 討論

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種具有特殊形態(tài)、生物學(xué)行為和免疫表型的淋巴瘤亞型。在診斷、治療、評(píng)估等各方面均存在一定難度。首先，NK/T細(xì)胞淋巴瘤多發(fā)于鼻腔，呈多形性不規(guī)則生長。由于鼻腔內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，所以計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像很難準(zhǔn)確評(píng)估療效。其次，多年的臨床實(shí)踐表明，幾乎所有的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者都伴有慢性鼻炎、鼻息肉或鼻中隔彎曲，炎癥與腫瘤因素混淆使得分期和療效評(píng)估更加困難。其病程進(jìn)展較快，侵襲性高，常會(huì)導(dǎo)致全身疼痛、組織腫脹、潰爛，甚至?xí)斐纱┛住?yán)重的骨質(zhì)破壞，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。

放、化療是結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療方法，對(duì)于早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者目前多采用放療聯(lián)合化療的方法，結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)放療高度敏感。一項(xiàng)包括1 200多例Ⅰ、Ⅱ期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的回顧性研究結(jié)果顯示放療后進(jìn)行鞏固化療，5年OS率顯著高于單純放療組(72.8%、57.9%)[4]，目前同步放化療、序貫化放療被公認(rèn)為是Ⅰ、Ⅱ期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線治療策略。Ⅲ、Ⅳ期患者多采用全身化療。張明智教授團(tuán)隊(duì)開展的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[5]結(jié)果顯示：DDGP方案療效及安全性均優(yōu)于SMILE方案。成為美國NCCN指南推薦的治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一線化療方案。而對(duì)于局部進(jìn)展的NK/T細(xì)胞淋巴瘤，可行局部放療控制病灶。

對(duì)于中晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤，免疫治療還不是很成熟。腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)PD-L1與T細(xì)胞表面的受體PD-1結(jié)合，可抑制T細(xì)胞的活化及增殖，負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，發(fā)生免疫逃逸，從而促進(jìn)腫瘤增長[6]。PD-1/PD-L1抑制劑的根本目的在于阻斷兩者的結(jié)合，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤的作用。NK/T細(xì)胞淋巴瘤常有EB病毒感染,EB病毒可能通過潛伏膜蛋白-1上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶-核轉(zhuǎn)錄因子途徑激活PD-1及PD-L1軸，使免疫細(xì)胞不能識(shí)別及殺傷腫瘤細(xì)胞[7]。Xue等[8]研究發(fā)現(xiàn)：在體內(nèi)，抗PD-1可抑制NK/T細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展和使PD-L1表達(dá)上調(diào)。這種上調(diào)可能是通過干擾素-γ相關(guān)的Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子途徑。因此，PD-L1/PD-1軸是靶向(去掉)治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤的潛在機(jī)制。

Kwong等[9]最先報(bào)道采用PD-1抑制劑Pembrolizumab治療7例復(fù)發(fā)、難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤，且治療取得很好的療效。Li等[10]用NOD-SCID小鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，shRNAi-PD-L1聯(lián)合順鉑對(duì)減少已建立的淋巴瘤和抗腫瘤的生長有影響，shRNAi-PD-L1聯(lián)合順鉑組的中位OS明顯長于順鉑組。Nagato等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的血清中可溶性PD-L1的水平比正常人高，且高可溶性PD-L1組患者與低可溶性PD-L1組預(yù)后明顯不同。即可溶性PD-L1水平有可能成為NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的有效指標(biāo)。研究[7,12]發(fā)現(xiàn)，患者血清游離PD-L1及腫瘤組織中PD-L1高表達(dá)與治療抵抗及不良預(yù)后相關(guān)；且PD-L1陽性與低國際預(yù)后指數(shù)評(píng)分顯著相關(guān)。Chan等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)PD-1阻斷有高度敏感性，在治療高腫瘤負(fù)荷患者時(shí)，有必要采取適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征預(yù)防措施。美國NCCN指南(2018版)將PD-1抑制劑Pembrolizumab納入NK/T細(xì)胞淋巴瘤的挽救方案中。

PD-1抗體在其他腫瘤的治療上也取得了一定的進(jìn)展。如多種PD-1/PD-L1抑制劑在晚期惡性黑色素瘤治療中表現(xiàn)出確切的療效[14-15]。李紅敏等[16]研究PD-1和PD-L1在食管癌的表達(dá)揭示了兩者的主要表達(dá)部位且證實(shí)PD-L1的表達(dá)與食管鱗癌患者腫瘤浸潤層次及TNM分期有關(guān)。諸多研究[6]結(jié)果顯示PD-1/PD-L1通路抑制劑在治療食管癌中有良好的臨床療效。張毅等[17]證實(shí)PD-1在非小細(xì)胞肺癌腫瘤表面的表達(dá)與TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，是非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后的預(yù)測因素。

本研究結(jié)果顯示，放化療聯(lián)合PD-1抗體的CR率，1、2 a OS率高于單純放化療，表明中晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者應(yīng)用放化療聯(lián)合PD-1抗體在殺滅腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤進(jìn)展、改善患者預(yù)后方面較常規(guī)放化療更有效。但2組ORR之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與失訪、樣本量小及選擇性偏倚有關(guān)。本研究存在的局限性在于：采用回顧性設(shè)計(jì)，樣本量較小，且未進(jìn)行其表達(dá)水平的檢測，未排除其他因素可能導(dǎo)致的偏移，需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量及進(jìn)行前瞻性的臨床研究進(jìn)行更深入的探討。

總之，中晚期NK/T細(xì)胞淋巴瘤缺少標(biāo)準(zhǔn)治療方案，預(yù)后較差。本研究顯示放化療聯(lián)合PD-1抗體能延長患者生存期，且不增加其不良反應(yīng)。而也有研究表明PD-L1高表達(dá)是預(yù)后良好的因素，如在食管鱗癌、可切除小細(xì)胞肺癌中[18-19]。PD1/PD-L1免疫治療方面還處于研究階段，仍需要更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，更深入研究PD-L1表達(dá)調(diào)控機(jī)制，來推動(dòng)PD-1/PD-L1在腫瘤免疫治療和疾病評(píng)估方面的發(fā)展，從而為腫瘤免疫治療提供更多的方向。