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        b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a與慢性乙型肝炎肝纖維化程度的相關(guān)性

        2021-07-10 05:28:36李園園蘇峰王艷欒興龍
        分子診斷與治療雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:乙肝患者胞外基質(zhì)纖維化

        李園園 蘇峰 王艷 欒興龍★

        作者單位:1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院消化內(nèi)科,山東,菏澤274000

        2.單縣中心醫(yī)院消化內(nèi)科,山東,菏澤274000

        慢性乙型肝炎(chronic viral hepatitis B,CHB)主要由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)長(zhǎng)期感染引起,是世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。CHB 病程較長(zhǎng)時(shí)可引起患者肝細(xì)胞損傷,并使肝臟出現(xiàn)纖維化甚至肝硬化[1]。肝硬化是誘發(fā)肝癌最常見(jiàn)的原因,相關(guān)研究顯示,通過(guò)對(duì)慢性乙肝患者不同肝纖維化程度進(jìn)行區(qū)分診斷,及時(shí)監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展,進(jìn)行恰當(dāng)?shù)母深A(yù)可使疾病進(jìn)展減緩或穩(wěn)定在一定階段,對(duì)延長(zhǎng)慢性乙肝患者的生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量有重要意義[2]。在CHB患者肝細(xì)胞破壞、肝纖維化形成的過(guò)程中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,b?FGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β1(transforming growth factor?β,TGF?β1)的作用逐漸受到關(guān)注[3]。此外,微小RNA(microRNA,miRNA)作為重要的調(diào)控分子,是分子水平上監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的敏感指標(biāo)[4]。miR?34 家族包含由兩種不同基因編碼的三個(gè)microRNA:miR?34a、miR?34b 和miR?34c。近年來(lái),miRNA?34 家族在CHB 中的表達(dá)異常為肝纖維化的診斷等提供了新靶點(diǎn)[5]。本研究通過(guò)分析b?FGF、TGF?β1 及microRNA?34a 在CHB 患者中的表達(dá)情況,旨在探討三者聯(lián)合對(duì)肝纖維化診斷、病情評(píng)估的價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 基線資料

        選取2018年9月至2020年9月本院收治的180 例CHB 患者作為CHB 組,其中男性92 例,女性88 例,年齡平均(48.52±6.18)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①HbeAg 均為陽(yáng)性并接受肝活檢檢查;②符合《病毒性肝炎防治方案》[6]中慢性乙型肝炎診及《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①感染甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒引起的肝功能異常;②合并內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病及心、腎功能衰竭者;③合并肝癌、脂肪肝等其他類型肝臟疾??;④既往存在肝臟或膽切除術(shù)者;⑤哺乳期或妊娠婦女。依據(jù)肝臟硬度測(cè)量值(liver stillness measurement,LSM)[8]將患者分為輕度肝纖維化組43 例(LSM<9.7 kPa)、中度肝纖維化組78 例(9.7 kPa≤LSM<17.5 kPa)、重度肝纖維化組59 例(LSM≥17.5 kPa)。

        同時(shí)選取170 例同期于本院接受健康體檢且結(jié)果正常者作為對(duì)照組,其中男性89 例,女81 例,年齡平均年齡(48.58±6.19)歲。CHB 組、對(duì)照組年齡及性別等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū),本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

        1.2 檢測(cè)方法

        1.2.1 血清b?FGF、TGF?β1 檢測(cè)

        抽取所有研究對(duì)象空腹靜脈血3 mL,離心(2 000 r/min,15 min)去除殘余細(xì)胞成分,取上層血清置于-70℃待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)b?FGF、TGF?β1 水平,試劑盒北京北方生物技術(shù)研究所提供,操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

        1.2.2 血microRNA?34a 檢測(cè)

        血清標(biāo)本收集:清晨空腹抽取所有研究對(duì)象外周靜脈血3 mL 于試管中,靜置20 min 后離心(8 000 r/min,4℃,10 min)去除殘余細(xì)胞成分,取上層血清轉(zhuǎn)移至另一試管中,再次離心(1 300 r/min。4℃,10 min),最后取500 μL 血清轉(zhuǎn)移至無(wú)RNA酶的EP 管中分裝,放入-80℃冰箱保存。采用逆轉(zhuǎn)錄和實(shí)時(shí)熒光定量?PCR 法檢測(cè)血microRNA?34a 水平。miScript II RT 逆轉(zhuǎn)錄試劑盒購(gòu)自德國(guó)QIAGEN 公司,反應(yīng)體系為:miScriptHispct(5x)4 μL,miScriptNucleics(10x)2 μL,miScript Reverse Transcriptase 2 μL,RNA 模板12 μL。逆轉(zhuǎn)錄條件:37℃60 min,95℃10 min。按照試劑盒進(jìn)行qPCR 反應(yīng)(miScript SYBR Green 試劑盒,德國(guó)QIAGEN 公司),反應(yīng)體系10 μL;預(yù)加熱95℃30 min;變性94℃15 s,退火55℃30 s,延伸70℃30 s,共40 個(gè)循環(huán)。Ct 值為反應(yīng)孔的熒光信號(hào)達(dá)到設(shè)定閾值的循環(huán)數(shù)。采用U6 作為內(nèi)參,血清中miRNA?34a 的相對(duì)表達(dá)量為為2?△Ct=CtmiRNA?34a?CtU6。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料以()表示,組間比較采用t檢驗(yàn),多組間行F檢驗(yàn);相關(guān)性采用Pearson 分析,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 CHB 組與對(duì)照組血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平比較

        CHB 組血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

        表1 CHB 組與對(duì)照組血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum levels of b?FGF,TGF?β1 and microRNA?34a between CHB group and control group(±s)

        表1 CHB 組與對(duì)照組血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum levels of b?FGF,TGF?β1 and microRNA?34a between CHB group and control group(±s)

        組別CHB 組對(duì)照t 值P 值n 180 170--b?FGF(pg/mL)36.90±10.25 13.08±3.52 28.740<0.001 TGF?β1(pg/mL)596.85±123.74 302.52±56.21 28.370<0.001 microRNA?34a 0.95±0.32 0.21±0.05 29.807<0.001

        2.2 不同肝纖維化程度患者血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平比較

        不同肝纖維化程度患者b?FGF、TGF?β1、mi?croRNA?34a 水平比較:輕度纖維化組<中度纖維化組<重度纖維化組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

        表2 不同肝纖維化程度患者血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum levels of b?FGF,TGF?β1 and microRNA?34a in patients with different degrees of liver fibrosis(±s)

        表2 不同肝纖維化程度患者血清b?FGF、TGF?β1、microRNA?34a 水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum levels of b?FGF,TGF?β1 and microRNA?34a in patients with different degrees of liver fibrosis(±s)

        注:與輕度肝纖維化組比較,aP<0.05;與中度肝纖維化組比較,bP<0.05。

        組別輕度肝纖維化組中度肝纖維化組重度肝纖維化組F 值P 值n 43 78 59--b?FGF(pg/mL)25.81±9.68 34.78±9.75a 43.56±8.51ab 45.30<0.001 TGF?β1(pg/mL)497.36±117.52 558.39±119.80a 632.50±85.72ab 19.58<0.001 microRNA?34a 0.63±0.29 0.84±0.25a 1.12±0.16ab 55.91<0.001

        2.3 CHB 患者b?FGF、TGF?β1 及microRNA?34a水平與肝纖維化程度的相關(guān)性分析

        CHB 患者b?FGF、TGF?β1 及microRNA?34a 水平與LSM 呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3、圖1。

        表3 CHB 患者b?FGF、TGF?β1 及microRNA?34a 水平與LSM 的相關(guān)性Table 3 Correlation between the levels of b?FGF,TGF?β1 and microRNA?34a and LSM in CHB patients

        圖1 CHB 患者b?FGF、TGF?β1 及microRNA?34a 水平與肝纖維化程度的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter diagram of correlation analysis between b?FGF,TGF?β1 and microRNA?34a levels and liver fibrosis in CHB patients

        3 討論

        CHB 的危害性在于其可發(fā)展成為嚴(yán)重的肝臟疾病及產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥,導(dǎo)致慢性乙肝患者的高死亡率[9]。因此,診斷慢性乙肝患者肝纖維化的存在、鑒別肝纖維化的程度,從而實(shí)施合適的治療方法控制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化是至關(guān)重要的。

        肝穿刺活組織檢查是從組織病理學(xué)的角度診斷肝臟病變,評(píng)估疾病預(yù)后,以及輔助判斷臨床治療決策的可行性及為調(diào)整治療方案提供指導(dǎo)的一種參考方法[10]。然而,肝穿刺活組織作為有創(chuàng)侵入性檢查,實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)性較高;同時(shí)由于取樣量的限制,在評(píng)估肝纖維化程度時(shí)缺乏一定的準(zhǔn)確性。由于肝纖維化作為一個(gè)極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)應(yīng)急反應(yīng),是多種細(xì)胞、多種因素相互促進(jìn)和制約的結(jié)果,因此一些血清生物化學(xué)指標(biāo)逐漸成為臨床監(jiān)測(cè)手段,并引起廣泛關(guān)注。

        b?FGF 是是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員之一,主要在調(diào)控細(xì)胞分化、增殖中發(fā)揮作用,肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、成肌纖維樣細(xì)胞、血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞是bFGF 分泌的主要場(chǎng)所[11]。b?FGF 在正常肝臟的表達(dá)對(duì)維持肝臟生理功能具有重要作用,主要包括維持血管活性、促進(jìn)組織損傷修復(fù)及激活內(nèi)皮細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn),在肝臟疾病的早期階段,由于肝組織發(fā)生微循環(huán)障礙導(dǎo)致b?FGF 合成增加,刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移及分化,促使新血管形成[12]。而在肝病的中后期,b?FGF 在肝血管間隔及肝竇壁表達(dá)逐漸增強(qiáng),一方面可減少細(xì)胞外基質(zhì)降解所必需的酶,另一方面則抑制蛋白酶活性物質(zhì),從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)堆積,影響機(jī)體的反應(yīng)性[13]。從本研究中可以看出,隨著肝纖維化程度的不斷加重,b?FGF 水平呈上升趨勢(shì),且CHB患者b?FGF 水平與LSM 呈正相關(guān)關(guān)系,有力地佐證了血清b?FGF 的高表達(dá)可加快CHB 病程,通過(guò)監(jiān)測(cè)b?FGF 水平變化可評(píng)估肝纖維化程度,為臨床治療提供思路。

        在肝臟中,TGF?β 主要由非實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成,如肌成纖維細(xì)胞等。TGF?β1 可刺激肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,從而增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成,并且TGF?β1 使肝星狀細(xì)胞活化后肝星狀細(xì)胞又可分泌大量的TGF?β1,造成肝纖維化持續(xù)發(fā)展;同時(shí)TGF?β1 還可上調(diào)Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原表達(dá),并降低基質(zhì)金屬蛋白酶合成及抑制促進(jìn)纖溶酶原激活物的表達(dá),降低細(xì)胞外基質(zhì)的降解,從而加速纖維化發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)TGF?β1 是一種在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用細(xì)胞因子。此外,既往文獻(xiàn)顯示,肝炎病毒可通過(guò)免疫病理?yè)p傷直接或間接引起Kupffer細(xì)胞的大量激活、浸潤(rùn),進(jìn)而增加TGF?β1 的分泌[14]。而大量的TGF?β1 又可刺激貯脂細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞分泌TGF?β1,從而形成惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)CHB 患者TGF?β1 水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)關(guān)系,故對(duì)CHB 患者TGF?β1 水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)有助于早期肝纖維化的診斷及肝纖維化程度的判斷。

        信號(hào)通路參與肝星狀細(xì)胞凋亡,高表達(dá)的miR?27a 和miR?27b 則可參與肝星狀細(xì)胞活化并與肝臟中脂質(zhì)代謝相關(guān)[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠中,miR?34a 消融處理的小鼠比野生型小鼠的肺纖維化更嚴(yán)重[16]。本研究發(fā)現(xiàn)microRNA?34a 水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)關(guān)系,進(jìn)一步提示血漿miR?34a 可作為鑒別慢性乙肝患者不同肝纖維化階段的新候選標(biāo)志物。

        綜上所述,b?FGF、TGF?β1 及microRNA?34a表達(dá)與CHB 纖維化程度呈現(xiàn)顯著相關(guān)性,聯(lián)合檢測(cè)三者表達(dá)情況對(duì)CHB 病情和纖維化具有一定的診斷價(jià)值。

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