楊海澔, 肖 睿

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院 骨二科，四川 宜賓，644000)

骨質(zhì)疏松(OP)常發(fā)生于絕經(jīng)后女性和老年男性，特征為全身不同程度的骨密度降低及骨組織微結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致骨脆性增加，使非重力創(chuàng)傷下骨折風(fēng)險(xiǎn)增高[1]。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(OVCFs)是指由OP引起的椎體骨密度(BMD)和骨強(qiáng)度降低，在輕微外力甚至沒有明顯外力的作用下即發(fā)生的骨折[2]。OVCFs患者多為胸腰段受累，可出現(xiàn)胸/腰背部疼痛及下肢神經(jīng)癥狀等，并影響心、肺及胃腸功能，部分患者可致殘[3-4]。椎體后凸成形術(shù)(PKP)是治療OVCFs常用的微創(chuàng)手術(shù)方法[5]。唑來膦酸是第3代雙膦酸鹽(BPs)類藥物，可有效抑制骨吸收，增加骨密度，有效降低椎體再發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6], 但術(shù)后如何選擇最佳用藥時(shí)機(jī)，仍無定論。本研究探討PKP后不同時(shí)機(jī)應(yīng)用唑來膦酸治療OVCFs的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2019年1月本院骨二科收治的80例老年OVCFs患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡≥60歲; 被診斷為骨質(zhì)疏松癥者; 經(jīng)雙能X線骨密度儀測定BMD, T值≤-2.5者; 有明確病史，伴腰背部疼痛，活動后加重，并伴有肋間痛癥狀，相應(yīng)椎體節(jié)段棘突有壓痛或叩擊痛，不伴脊髓及神經(jīng)根受壓癥狀和體征者; 經(jīng)X線或磁共振成像(MRI)檢查實(shí)為新鮮椎體壓縮骨折者，且傷椎后壁完整，脊髓無明顯受壓; 既往未進(jìn)行過抗骨質(zhì)疏松治療者。排除標(biāo)準(zhǔn): 椎體爆裂性骨折者; 合并其他部位骨折者; 合并惡性腫瘤或骨轉(zhuǎn)移瘤者; 合并肌酐清除率低于35 mL/min的腎功能不全者; 合并椎管內(nèi)占位病變、代謝性骨病、強(qiáng)直性脊柱炎等者; 長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物者; 有抗骨質(zhì)疏松治療史或脊椎手術(shù)史者; 合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或器官功能不全者。樣本含量的估算: 采用成組設(shè)計(jì)兩均數(shù)的樣本含量估計(jì)的計(jì)算公式:n1=n2=2[(Zɑ/2+Zβ)σ/δ]2,δ為容許誤差,σ為樣本標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)已報(bào)道實(shí)驗(yàn)結(jié)果，檢驗(yàn)效能(1-β)取0.90,β=0.10, 取雙側(cè)檢驗(yàn)α=0.05, 查表Zɑ/2=Z0.05/2=1.96,Zβ=Z0.10=1.28。本研究中2組樣本例數(shù)相同，按公式計(jì)算，每組至少31例，共需要納入62例，按15%的失訪率估算需總共納入72例，最終本研究將總樣本量擴(kuò)大為80例，并按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組40例。所有患者及其家屬簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核通過。2組性別、年齡、病程、骨折部位、甲狀旁腺素(PTH)、血清25-羥基維生素D(25OHD)、空腹血糖(FBG)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組術(shù)前一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 PKP方法: 患者取俯臥位，在C形臂X線機(jī)透視下確定傷椎并進(jìn)行體表定位，做好標(biāo)記后，常規(guī)消毒鋪巾。用2%利多卡因進(jìn)行局部浸潤麻醉后，在標(biāo)記處做長約5 mm的縱向小切口，均為單側(cè)穿刺，選擇正位透視椎弓根影外上緣處作為進(jìn)針點(diǎn)(正位10點(diǎn)鐘或2點(diǎn)鐘方向)，置入穿刺針，在C形臂透視協(xié)助下，穿刺針針尖在側(cè)位透視下達(dá)椎體前1/3, 正位透視下接近棘突中線。建立工作通道，置入工作套管后，置入球囊，適當(dāng)加壓使球囊撐起壓縮椎體，透視見椎體骨折復(fù)位良好，取出球囊。調(diào)配聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，注入骨水泥推進(jìn)器。在C形臂監(jiān)測下，將2～5 mL骨水泥用骨水泥推進(jìn)器注入椎體，待骨水泥凝固后，退出推進(jìn)器及工作套管。術(shù)畢敷料覆蓋傷口。術(shù)中監(jiān)測患者生命體征，觀察其雙下肢感覺和運(yùn)動情況。患者術(shù)后24 h佩戴支具保護(hù)后下床行走。

1.2.2 抗骨質(zhì)疏松治療：觀察組在PKP后第3天靜脈滴注唑來膦酸注射液(商品名: 依固; 生產(chǎn)廠家: 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司; 批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H20113138)5 mg, 1次/年，靜脈輸注時(shí)間不少于15 min, 給藥前充分補(bǔ)液。對照組在PKP后1月使用唑來膦酸，使用方法及劑量同觀察組。2組均同時(shí)口服碳酸鈣D3片(商品名: 鈣爾奇; 生產(chǎn)廠家: 惠氏制藥有限公司; 批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H10950029)1片/次, 2次/d; 骨化三醇膠丸[商品名: 羅蓋全; 生產(chǎn)廠家: R.P.Scherer GmbH & Co.KG(德國); 批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字J20150011]口服, 0.25 μg/次, 2次/d, 均規(guī)律服藥1年，用藥過程中定期監(jiān)測血鈣、血磷及肝、腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)

PKP前以及PKP后1(對照組使用唑來膦酸前)、3、6個(gè)月及術(shù)后1年各時(shí)點(diǎn)進(jìn)行隨訪，并完善相關(guān)檢查: ① 采用X線檢查測量治療前后傷椎椎體高度和局部椎體后凸Cobb角變化，評價(jià)壓縮骨折椎體恢復(fù)情況; ② 采用視覺模擬評分法(VAS)評價(jià)胸腰背部疼痛情況; ③ 采用Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)評價(jià)日常功能情況; ④ 采用雙能X線骨密度檢測儀測定腰椎及髖部BMD; ⑤ 檢測骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)(BTMS): Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)、β-Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(β-CTX); ⑥ 記錄2組椎體壓縮骨折再發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組VAS評分比較

2組術(shù)前VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后1、3、6個(gè)月及術(shù)后1年VAS評分均低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 術(shù)后1、3個(gè)月，觀察組VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組術(shù)前、術(shù)后 VAS 評分比較 分

2.2 2組ODI評分比較

2組術(shù)前ODI評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后1、3、6個(gè)月及術(shù)后1年ODI評分均低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 術(shù)后1、3個(gè)月，觀察組ODI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組ODI評分比較 分

2.3 2組傷椎椎體高度比較

2組術(shù)前傷椎椎體高度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后1、3、6個(gè)月及術(shù)后1年傷椎椎體高度均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 術(shù)后1、3、6個(gè)月及術(shù)后1年，觀察組傷椎椎體高度與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組傷椎椎體高度比較 mm

2.4 2組局部椎體后凸Cobb角比較

2組術(shù)前局部椎體后凸Cobb角比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后1、3、6個(gè)月及術(shù)后1年局部椎體后凸Cobb角均小于術(shù)前(P<0.05); 術(shù)后1、3、6個(gè)月及術(shù)后1年，觀察組局部椎體后凸Cobb角與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組局部椎體后凸Cobb角比較 °

2.5 2組腰椎及髖部BMD T值比較

2組術(shù)前腰椎及髖部BMD T值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年腰椎及髖部BMD T值均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年，觀察組腰椎及髖部BMD T值高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組腰椎及髖部BMD T值比較

2.6 2組BTMS比較

2組術(shù)前PINP及β-CTX比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年P(guān)INP及β-CTX均低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后1年，觀察組PINP及β-CTX低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組術(shù)前、術(shù)后PINP、β-CTX比較 μg/L

2.7 2組不良反應(yīng)及再骨折發(fā)生率比較

2組隨訪時(shí)間為12～19個(gè)月。2組均未出現(xiàn)癥狀性骨水泥滲漏、術(shù)后感染、脊髓神經(jīng)損傷、肺栓塞等并發(fā)癥。應(yīng)用唑來膦酸注射液后，部分患者出現(xiàn)急性期反應(yīng)(發(fā)熱、惡心、頭痛、肌痛和關(guān)節(jié)痛等流感樣癥狀)，觀察組9例(22.5%)與對照組8例(20.0%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 予以非甾體類抗炎藥對癥處理, 3 d左右均完全緩解。2組未發(fā)生下頜骨壞死、腎損害、鞏膜炎、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎等并發(fā)癥。1年隨訪期內(nèi)，觀察組1例(2.5%)出現(xiàn)椎體再骨折，與對照組2例(5.0%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 3例患者均要求藥物保守治療，未再行手術(shù)治療。

3 討 論

性別、高齡是OP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國60歲以上老年人口超過2億，其中一半以上的人患有OP[7]。OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松性骨折，其發(fā)病率隨年齡的增長而增加，且女性比男性的發(fā)病率高，骨質(zhì)疏松性骨折最常見的類型為OVCFs。研究[8]表明，老年疼痛性O(shè)VCFs患者早期應(yīng)用經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)(PVA)能改善患者生活質(zhì)量，且能縮短患者住院時(shí)間、降低病死率。PKP屬于PVA的一種，可通過球囊擴(kuò)張復(fù)位部分骨折椎體，恢復(fù)壓縮椎體的高度，并填充骨水泥加固椎體，改善脊柱后凸畸形。PKP能快速緩解疼痛并維持椎體穩(wěn)定，較經(jīng)皮椎體成形術(shù)骨水泥滲漏更低，成為治療伴后凸畸形OVCFs微創(chuàng)手術(shù)的首選方案[8]。但有研究[9]認(rèn)為, PKP后增加了相應(yīng)椎體的剛度，會改變鄰近節(jié)段椎體的力學(xué)傳遞方式及力學(xué)特性，導(dǎo)致鄰近椎體載荷加重，增高鄰近節(jié)段骨折的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)報(bào)道[10]顯示, PKP后鄰近椎體新發(fā)骨折發(fā)生率可達(dá)12.5%～36.8%。因此, OVCFs的基礎(chǔ)病因是OP, 手術(shù)并不能降低再骨折的風(fēng)險(xiǎn)，抗骨質(zhì)疏松治療是治療OVCFs方案中必不可少的一環(huán)。

目前, BPs類藥物已成為臨床防治骨質(zhì)疏松性骨折的一線藥物，可使脊柱骨折的發(fā)生率降低40%～70%[6]。唑來膦酸是第3代BPs, 可迅速分布于骨骼中，作用于骨礦化表面，通過與羥基磷灰石緊密結(jié)合阻斷甲羥戊酸通路，抑制破骨細(xì)胞的活性及合成，加速破骨細(xì)胞的凋亡，增加BMD, 從而起到抗骨質(zhì)疏松的作用[11]。研究[12]證實(shí)，唑來膦酸聯(lián)合PKP在提高BMD、降低椎體再骨折發(fā)生率、改善患者遠(yuǎn)期臨床癥狀方面具有顯著優(yōu)勢。MORIWAKI K等[13]研究表明，治療OP時(shí)，患者使用唑來膦酸比阿侖膦酸鈉具有更高的依從性，而且更經(jīng)濟(jì)。骨折術(shù)后常規(guī)劑量的唑來膦酸不會影響骨的重建和礦化，不會導(dǎo)致骨折延遲愈合，還有利于增加骨折手術(shù)內(nèi)固定物的穩(wěn)定性，但如何選擇最佳的用藥時(shí)機(jī)，仍需進(jìn)一步研究。

AMANAT N等[14]對建立的閉合性骨折大鼠模型于骨折后第0、1或2周使用單次劑量的唑來膦酸，均能顯著增加骨折部位的BMD和愈合骨折的強(qiáng)度，但骨折后1或 2周給藥比斷裂時(shí)給藥效果更佳。一項(xiàng)研究[15]顯示，術(shù)后2～12周注射唑來膦酸可顯著增加全髖BMD、減少再骨折的發(fā)生，并可降低傷后死亡率。但另一薈萃分析[16]顯示，術(shù)后立即給予BPs的抗吸收效應(yīng)會對隨后的骨折發(fā)生率產(chǎn)生積極的影響。李季等[17]研究表明，經(jīng)皮穿刺椎體成形術(shù)(PVP)聯(lián)合唑來膦酸治療OVCFs, 可恢復(fù)椎體高度，緩解疼痛，顯著提高骨密度，改善骨代謝，但術(shù)后第2天使用唑來膦酸與術(shù)后1個(gè)月使用唑來膦酸相比，改善效果更佳。但也有研究[18]顯示，高齡患者肱骨骨折后使用BPs可能增高骨折不愈合風(fēng)險(xiǎn)。考慮唑來膦酸使用后可能出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心、關(guān)節(jié)痛等癥狀，為避免與手術(shù)本身造成的不良反應(yīng)及并發(fā)癥相重合，故本研究觀察組選在術(shù)后第3天使用唑來膦酸。本研究結(jié)果表明，老年OVCFs患者行PKP后使用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療，不僅可減輕疼痛，改善相關(guān)骨功能，恢復(fù)椎體高度及校正后凸角度，還能顯著提高BMD, 改善骨代謝，降低椎體再骨折發(fā)生率，但術(shù)后早期使用唑來膦酸較術(shù)后1、6個(gè)月及術(shù)后1年的BMD更高, PINP及β-CTX更低。本研究結(jié)果提示，老年OVCFs患者行PKP后盡早使用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療，能更好地抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換、減少骨吸收及增加骨量。

綜上所述，老年OVCFs患者行PKP后盡早使用唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療，可減輕患者疼痛，恢復(fù)椎體高度及校正后凸角度，且在提高BMD、改善骨代謝方面更具優(yōu)勢。但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，還需展開進(jìn)一步研究。