陳 雙, 周迎光

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué), 江蘇 南京, 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院/江蘇省連云港市中醫(yī)院, 江蘇 連云港, 222004)

骨折患者術(shù)后易出現(xiàn)肢體腫脹不適，干預(yù)不及時(shí)可導(dǎo)致機(jī)體抗感染能力下降，術(shù)后愈合效果較差，甚至出現(xiàn)筋膜間室綜合征，延長(zhǎng)住院時(shí)間[1-2]。臨床上應(yīng)用藥物能有效減輕腫脹，但長(zhǎng)期使用所致的副作用較多，如長(zhǎng)期使用七葉皂苷鈉會(huì)導(dǎo)致血管損害和凝血障礙，甘露醇可引起水電解質(zhì)紊亂及寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應(yīng)[3]。近年來，中醫(yī)藥治療骨折術(shù)后腫脹療效顯著，能有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生[4-5]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)藥治療骨折術(shù)后腫脹的處方用藥進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，中文以“中藥”“骨折術(shù)后”“腫脹”為主題詞，英文以“Postoperative Period”“Fractures, Bone”“Administration, Oral”“Treatment Outcome”為主題詞，檢索時(shí)限為建庫至2021年4月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 文獻(xiàn)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照研究; ② 骨折診斷明確[6], 并行手術(shù)治療; ③ 干預(yù)方法以中藥內(nèi)服為主要治療方法，單獨(dú)或結(jié)合其他方法治療骨折術(shù)后腫脹; ④ 明確給出中藥處方及用量; ⑤ 隨證加減的方藥只記錄其基礎(chǔ)方; ⑥ 明確給出療效判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑; ② 不以研究骨折術(shù)后腫脹為主的文獻(xiàn)，如治療髖關(guān)節(jié)周圍骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓; ③ 無明確服法的方劑; ④ 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、驗(yàn)案報(bào)道、綜述文獻(xiàn)或資料不全的會(huì)議論文; ⑤文獻(xiàn)作者、處方藥味完全相同時(shí)，僅取1次。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

根據(jù)《中國(guó)藥典》(2020版)[7]規(guī)范處方中的中藥名稱，如將“熟地”規(guī)范改寫為“熟地黃”，“生米仁、薏米、生薏苡仁”規(guī)范改寫為“薏苡仁”，“地必蟲、地鱉蟲”規(guī)范為“土鱉蟲”，“銀花、雙花”規(guī)范為“金銀花”，“蘇?！币?guī)范為“紫蘇梗”等。

1.5 處方錄入和數(shù)據(jù)提取

通過檢索共獲得文獻(xiàn)299篇，最終納入文獻(xiàn)77篇，篩選得到有效處方78張，涉及中藥128味。將規(guī)范后的中藥處方錄入Excel 2016軟件，進(jìn)行頻次分析、性味歸經(jīng)分析; 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行聚類分析; 應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件，基于Apiori法分別進(jìn)行藥物二階、三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低支持度為10%，最小置信度為80%, 最大前項(xiàng)數(shù)為2。

2 結(jié) 果

2.1 納入藥物頻次分析

對(duì)128味中藥進(jìn)行頻次分析，中藥總使用頻次為895次，使用頻次最高為59次，最低為1次。排名前10味的高頻次中藥依次為當(dāng)歸、紅花、桃仁、甘草、川芎、赤芍、牛膝、茯苓、生地黃、澤瀉。見表1。

表1 頻次≥10次的處方中高頻次中藥分布

2.2 中藥性味、歸經(jīng)分析

將納入的所有中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)分類，依次進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示治療骨折術(shù)后腫脹處方中的藥物藥性以溫性最多，熱性最少，見表2; 藥味以甘、苦、辛為主，見表3; 歸經(jīng)以肝、脾、心、腎經(jīng)為主，見表4。

表2 納入文獻(xiàn)的所有中藥藥性分析

表3 納入文獻(xiàn)的所有中藥藥味分析

表4 納入文獻(xiàn)的所有中藥歸經(jīng)分析

2.3 高頻藥物聚類分析

對(duì)使用頻次≥10次的29味中藥進(jìn)行聚類分析，使用平均聯(lián)接(組間)的譜系圖，重新標(biāo)度的距離聚類組合，見圖1。參考《中國(guó)藥典》(2020版)[7]、《中藥學(xué)》[8]，高頻中藥可劃分為7類: 活血祛瘀類藥，為赤芍、生地黃、紅花、桃仁、當(dāng)歸、川芎、甘草; 補(bǔ)氣利水類藥，為黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、豬苓、桂枝、丹參; 活血止痛類藥，為乳香、沒藥、蘇木、三七、陳皮、土鱉蟲; 補(bǔ)腎強(qiáng)骨類藥，為續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、熟地黃; 調(diào)經(jīng)通絡(luò)類藥，為澤蘭、大黃、地龍; 調(diào)補(bǔ)肝腎類藥，為牛膝、白芍; 行氣止痛類藥，為延胡索。高頻藥物主要為活血化瘀與補(bǔ)氣利水藥物，見表5。

圖1 高頻藥物聚類分析樹狀圖

表5 高頻藥物聚類分析結(jié)果

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到其網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則圖(圖2)。對(duì)高頻藥物分別進(jìn)行二階、三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果顯示，二階關(guān)聯(lián)分析中支持度最高的是當(dāng)歸-紅花，支持度為64.103%, 置信度為90.000%, 支持度前10的二階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表6。三階關(guān)聯(lián)分析中支持度最高為桃仁-紅花-當(dāng)歸，支持度為57.692%, 置信度為82.222%, 支持度前10的三階關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表7。

圖2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)狀圖

表6 高頻藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表7 高頻藥物三階關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討 論

傷科腫脹屬中醫(yī)“水腫”“筋傷”范疇。中醫(yī)對(duì)傷科腫脹的病機(jī)早有記載?！端貑枴穂9]曰: “氣傷痛，行傷腫。故先痛而后腫者，氣傷形也; 先腫而后痛者，形傷氣也?！薄镀諠?jì)方·折傷門》[10]曰: “若因傷折，血?jiǎng)咏?jīng)絡(luò)，血行之道不得宣通，瘀積不散，則為腫、為脹?！薄堆C論》[11]提出“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病兼水也。”氣與血、瘀與水確有緊密聯(lián)系。暴力外傷波及筋骨，損傷局部經(jīng)絡(luò)，氣機(jī)運(yùn)行不利，血運(yùn)離經(jīng)，聚集脈外則為腫; 氣血瘀阻，臟腑功能失調(diào)，津液輸部不暢，外溢肌膚則腫更甚[12-13]。因此，骨折術(shù)后腫脹病機(jī)從屬“氣滯血瘀，瘀水內(nèi)結(jié)”，唯有正確辨證，方能遣方有效。

本研究納入78篇文獻(xiàn)，涉及中藥128味，高頻藥物主要為活血化瘀與補(bǔ)氣利水類; 性味、歸經(jīng)分析結(jié)果顯示藥性以溫性最多，溫性具有溫經(jīng)通絡(luò)、補(bǔ)火助陽的功效; 藥味以甘、苦、辛味為主，甘味藥有補(bǔ)益、和中、緩急止痛的作用，苦能泄能燥，辛能行氣行血; 歸經(jīng)以肝、脾、心、腎經(jīng)為主，瘀血留滯機(jī)體，損傷于內(nèi)，多種臟腑功能失調(diào)，應(yīng)重視調(diào)心肝，補(bǔ)脾腎。張景岳認(rèn)為水氣同類，互生互化，氣機(jī)失調(diào)，氣不能溫化行水，則發(fā)水腫[14], 故而腫脹宜治水治氣。研究[15]發(fā)現(xiàn)活血散瘀湯能明顯改善脛腓骨骨折術(shù)后腫脹，減輕局部疼痛，緩解患者不良情緒，加速患肢康復(fù)。周升偉等[16]采用活血化瘀、補(bǔ)氣利水法治療下肢骨折術(shù)后腫脹，并與甘露醇組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組肢體腫脹改善明顯，不良反應(yīng)較少。因此，治療骨折術(shù)后腫脹應(yīng)重視調(diào)理肝、脾、腎，尊崇“活血化瘀，補(bǔ)氣利水”之法。

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，支持度和置信度較高的藥對(duì)有當(dāng)歸-紅花，紅花-當(dāng)歸配伍桃仁，紅花-桃仁，當(dāng)歸-桃仁?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，桃仁-紅花藥對(duì)的提取物可干預(yù)血流動(dòng)力學(xué)和血細(xì)胞聚集，其多項(xiàng)靶點(diǎn)可有效抗凝血，調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。當(dāng)歸的主要成分包括藁本內(nèi)酯類、阿魏酸、多糖、苯丙素、黃酮類等物質(zhì)，具有改善血液循環(huán)、消炎鎮(zhèn)痛及降低膽固醇等作用[19-20]。本研究將高頻藥物聚類分析，結(jié)果顯示活血化瘀與補(bǔ)氣利水藥數(shù)量最多，均為7味，分別是活血祛瘀類藥物如赤芍、生地黃、紅花、桃仁、當(dāng)歸、川芎、甘草，即桃紅四物湯加減，補(bǔ)氣利水類藥如黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、豬苓、桂枝、丹參，即五苓散加減。聚類分析結(jié)果顯示，臨床上運(yùn)用桃紅四物湯治療傷科腫脹時(shí)，多將原方中熟地黃改為生地黃，白芍則改為赤芍。桃紅四物湯具有調(diào)節(jié)炎癥因子和細(xì)胞凋亡的作用，能有效改善骨折早期血液流變學(xué)和軟組織損傷[21-22]?；颊咝g(shù)后營(yíng)血不足，津液虧耗，津血同源，皆屬于陰，營(yíng)陰不足則生熱?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)[23]認(rèn)為吞噬細(xì)胞吞噬壞死細(xì)胞的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物后，釋放出致熱原引起術(shù)后應(yīng)激性低熱。生地黃性寒味甘，育陰生津，清熱不傷陰; 赤芍性微寒味苦，散瘀止痛，善泄血分郁熱[24], 兩藥協(xié)同增效，共奏活血化瘀、涼血養(yǎng)陰之效。五苓散具有利水滲濕、溫陽化氣的作用，其藥理機(jī)制是抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及調(diào)控細(xì)胞凋亡通路，有效治療水腫諸癥[25]。氣為血之帥，血為氣之母，黃芪伍白術(shù)補(bǔ)脾益氣，使得氣生助血行，血行則水利。黃芪-白術(shù)藥對(duì)可調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，改善腎系膜細(xì)胞的異常增殖和凋亡[26], 協(xié)同五苓散發(fā)揮利水消腫的功效。因此，桃紅四物湯合五苓散治療傷科腫脹具有顯著療效。

本研究仍存不足之處: 對(duì)處方中藥物未行量效關(guān)系分析，臨床相關(guān)性未行系統(tǒng)分析; 相關(guān)的國(guó)外文獻(xiàn)較少；納入的文獻(xiàn)質(zhì)量未行客觀評(píng)價(jià)?？傊?，骨折術(shù)后腫脹病機(jī)為“氣滯血瘀，瘀水內(nèi)結(jié)”，治法尊崇“活血化瘀，補(bǔ)氣利水”，選方重視“桃紅四物湯合五苓散”。