杜泳薈 郭志偉 王 濤 蔣 依 母其文△

1）川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院 南充市中心醫(yī)院腦功能康復(fù)與成像研究所，四川 南充 637000 2）成都市第二人民醫(yī)院，四川成都 610017

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤。目前，其治療方案采用最大安全范圍手術(shù)切除、放射治療聯(lián)合同步化療。膠質(zhì)瘤預(yù)后差，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)高，生存時(shí)間很短，研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的平均生存時(shí)間僅12～15個(gè)月［1-2］。術(shù)后隨訪期間及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病變非常重要，隨訪結(jié)果將直接影響進(jìn)一步治療方案的選擇。復(fù)發(fā)的患者可以盡早更改放化療方案或進(jìn)行第二次手術(shù)以延長生存期［3-4］。通過影像學(xué)隨訪可以提示是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或放射性腦損傷，放射性腦損傷包括早期假性進(jìn)展和晚期放射性壞死，其中部分病變?cè)诔Ｒ?guī)磁共振增強(qiáng)中可表現(xiàn)出相似的影像學(xué)特征，二者不易區(qū)分［5］。目前國內(nèi)外已有研究表明，動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）在鑒別診斷膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)和放射性腦損傷中有一定的價(jià)值。ASL是一種無創(chuàng)的磁共振灌注成像技術(shù)，通過內(nèi)源性示蹤劑定量或定性評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)變化，近年來受到越來越廣泛的關(guān)注［6］。由于現(xiàn)有的研究受到病例數(shù)的限制，難以系統(tǒng)地評(píng)估ASL的診斷價(jià)值。因此，本研究進(jìn)行了Meta分析以評(píng)估ASL用于區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、WOS 和Cochrane 圖書館）及中文數(shù)據(jù)庫（CNKI、萬方和維普）中采用ASL 技術(shù)鑒別診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的臨床研究，檢索時(shí)間為建庫至2020-12。英文檢索詞包括“arterial spin labeling”“ASL”“glioma”“glioblastoma”“GBM”“brain neoplasms”“recurrence”“radiation injury”“radiation necrosis”“treatment effect”“pseudoprogression”；中文檢索詞包括“動(dòng)脈自旋標(biāo)記”“ASL”“膠質(zhì)瘤”“膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤”“腦腫瘤”“復(fù)發(fā)”“放射性腦損傷”“放射性壞死”“假性進(jìn)展”。采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）采用ASL鑒別診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的中英文研究；（2）術(shù)后行局部或全腦放射治療，術(shù)區(qū)出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶；（3）以第二次手術(shù)病理結(jié)果或臨床影像隨訪證據(jù)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”；（4）可直接或間接獲得診斷性試驗(yàn)的四格表數(shù)據(jù)；（5）研究對(duì)象僅限是人。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個(gè)案、重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全、總病例數(shù)不足20例。

1.3 文獻(xiàn)資料提取具體包括：（1）作者、年份、研究類型、病例數(shù)、WHO 分級(jí)、治療方法、參考標(biāo)準(zhǔn)等：（2）MR 相關(guān)信息，包括機(jī)型、場強(qiáng)、ASL 脈沖標(biāo)記方式等；（3）待評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)四格表資料。兩名研究者獨(dú)立提取，如有不同意見通過討論達(dá)成共識(shí)或咨詢第3位研究者的意見。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)采用QUADAS-2（The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2）工具評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。兩名研究者獨(dú)立評(píng)估每項(xiàng)原始研究，通過討論解決分歧或由第3名研究者再次獨(dú)立評(píng)估。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行評(píng)價(jià)。見圖1。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 1 Risk of bias assessment results of the 16 included studies

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Meta-DiSc 1.4 和Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過計(jì)算靈敏度與（1-特異度）對(duì)數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)，或通過繪制綜合受試者工作曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）檢驗(yàn)有無閾值效應(yīng)。當(dāng)不存在閾值效應(yīng)時(shí)，則以診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）為效應(yīng)量，采用Cochran Q檢驗(yàn)評(píng)估由非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若Cochran Q檢驗(yàn)P＞0.1和I2≤50%表明異質(zhì)性可以接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之若P≤0.1或I2＞50%則說明存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析通過逐一剔除納入文獻(xiàn)評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Meta回歸分析評(píng)價(jià)異質(zhì)性來源。采用Deeks漏斗圖檢測納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征見表1。初步檢索文獻(xiàn)254 篇，最終納入英文9 篇，中文7 篇。共625 例患者，復(fù)發(fā)組360 例，放射性腦損傷組265 例。文獻(xiàn)檢索及篩選過程見圖2。

表1 納入的16篇研究的相關(guān)信息及四格表資料Table 1 The information and 2×2 table data of the 16 included studies

圖2 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Figure 2 Flowchart of the retrieving and screening process of literature

2.2 Meta 分析結(jié)果閾值效應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Spearman相關(guān)系數(shù)為 0.275（P=0.302），進(jìn)一步繪制SROC 圖像，未出現(xiàn)明顯的“肩臂狀”分布，說明本研究不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。Cochran Q 檢驗(yàn)得出Cochran Q=28.91，P=0.02，I2=48.1%，表明納入研究間存在異質(zhì)性，本Meta 分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。ASL診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)：合并靈敏度0.82（95% CI 0.75～0.88），合并特異度0.87（95% CI 0.78～0.92），合并陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）為6.2（95% CI 3.6～10.7），合并陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）為0.20（95% CI 0.14～0.29），合并DOR 為30（95% CI 14～67）；曲線下面積（area under curve，AUC）為0.91（95% CI 0.88～0.93）。Fagan圖示驗(yàn)前概率為0.20，PLR和NLR的驗(yàn)后概率為0.61和0.05。敏感性分析結(jié)果顯示納入研究具有較高的穩(wěn)定性。見圖3～5。

圖3 ASL鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of meta-analysis for ASL in distinguishing glioma recurrence and radiation-induced brain injury

圖4 ASL鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的SROC曲線Figure 4 SROC of ASL in distinguishing glioma recurrence and radiation-induced brain injury

圖5 ASL鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的Fagan圖Figure 5 Fagan of ASL in distinguishing glioma recurrence and radiation-induced brain injury

2.3 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)Deeks 漏斗圖顯示數(shù)據(jù)呈對(duì)稱分布（P=0.42），提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 發(fā)表偏倚Deeks漏斗圖Figure 6 Publication bias analyzed by Deeks funnel plot

3 討論

磁共振成像檢查因具有極高的軟組織分辨率的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后評(píng)估。然而，既往研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的MR 檢查不能有效區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷。常規(guī)MR 增強(qiáng)主要顯示腫瘤的血供和是否存在血腦屏障的破壞，由于放療后腫瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷都可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，均可出現(xiàn)新發(fā)的或異常擴(kuò)大的增強(qiáng)病灶［23］，尤其隨著抗血管生成藥物的發(fā)展和應(yīng)用，治療中使用抗血管生成藥物可顯著降低血腦屏障的通透性，在圖像上表現(xiàn)為強(qiáng)化程度減低［24］。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示MR 增強(qiáng)不能很好地區(qū)分膠質(zhì)瘤放射性壞死和復(fù)發(fā)，其敏感性和特異性僅為48%和85%［25］。膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的鑒別面臨著巨大的挑戰(zhàn)。因此，許多學(xué)者希望尋求一種可靠的MR成像技術(shù)幫助區(qū)分。

ASL是一種非侵入式的灌注成像技術(shù)，其原理是利用射頻反轉(zhuǎn)脈沖磁化標(biāo)記流入的動(dòng)脈血中水分子，組織中磁化的水分子與未磁化的水分子進(jìn)行交換產(chǎn)生相應(yīng)的信號(hào)，通過對(duì)比標(biāo)記前后的圖像，從而得到腦血流量（cerebral blood flow，CBF）圖像。ASL 不受血腦屏障完整性的影響，能較真實(shí)反映微血管密度及腫瘤血流灌注情況［26-28］。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的病理學(xué)變化與原發(fā)腫瘤類似，由于血管內(nèi)皮因子表達(dá)增強(qiáng)，豐富的新生毛細(xì)血管生成，腫瘤微血管密度增加，大多數(shù)復(fù)發(fā)病灶顯示腦血流量增加，在ASL上表現(xiàn)為高灌注區(qū)域。放射性腦損傷病灶由于X線直接照射導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、組織缺氧和凝固性壞死而表現(xiàn)為低灌注狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性病灶的CBF值通常明顯高于假性進(jìn)展和放射性壞死病灶的CBF值［29-31］。因此，根據(jù)血流灌注的特點(diǎn)，ASL可以很好地區(qū)分是否出現(xiàn)真正的進(jìn)展以及監(jiān)測預(yù)后情況。此外，由于不需要造影劑以及可重復(fù)性高的特點(diǎn)，ASL在監(jiān)測疾病進(jìn)展和評(píng)估治療效果方面優(yōu)于常規(guī)MR增強(qiáng)檢查，非常適合需要多次隨訪檢查或有造影劑禁忌證的患者［32-33］。

本研究共納入16 篇文獻(xiàn)，研究顯示ASL 灌注成像在區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷方面具有較高的靈敏度和特異度，分別為0.82、0.87，SROC 曲線結(jié)果AUC 為0.91，說明其具有較高的診斷準(zhǔn)確性。DOR 結(jié)果為30，表明ASL 有助于區(qū)分膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)和放射性腦損傷。當(dāng)PLR＞10 或NLR＜0.1 時(shí)，診斷或排除膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的可能性顯著增高。本Meta分析的PLR為6.2，NLR為0.20，說明單獨(dú)使用ASL對(duì)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的確診價(jià)值和排除能力有限，需要與臨床數(shù)據(jù)和其他相關(guān)檢查一起進(jìn)行診斷。Fagan圖示驗(yàn)前概率為0.20，PLR 和NLR 的驗(yàn)后概率為0.61 和0.05，表示ASL可以提高鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷的診斷有效性。Meta回歸分析結(jié)果異質(zhì)性的來源與研究類型、是否盲法、脈沖標(biāo)記方式、儀器場強(qiáng)等無關(guān)。另外，敏感性分析結(jié)果提示納入研究的穩(wěn)定性較高，漏斗圖結(jié)果提示納入研究無明顯的發(fā)表偏倚，因此本Meta分析結(jié)果可信度較高，ASL在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷方面具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在以下不足：第一，納入研究多為小樣本研究或回顧性研究，前瞻性研究僅占25%；第二，部分研究未詳細(xì)報(bào)道待評(píng)價(jià)試驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果判讀是否使用了盲法，可能存在測量偏倚；第三，原始研究中膠質(zhì)瘤的病理類型和WHO分級(jí)不同，可能存在選擇偏倚；第四，納入研究采用的“金標(biāo)準(zhǔn)”不單一，最佳的參考標(biāo)準(zhǔn)為病理診斷，由于是有創(chuàng)性操作，因此部分患者采用臨床影像隨訪資料確診，在病理檢查中部分采用第二次手術(shù)結(jié)果，部分采用細(xì)針穿刺，可能對(duì)結(jié)果有影響；第五，本研究僅納入中英文研究，可能存在語種偏倚。

ASL 灌注成像在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性腦損傷方面具有良好的診斷價(jià)值，可作為膠質(zhì)瘤放療后隨訪的常規(guī)檢查方法之一，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，還需要進(jìn)一步大樣本前瞻性多中心的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證本研究結(jié)果。