陳梅卿，巫斌，劉復(fù)安，陳子卿，林慶衍，高藝桑，孫月池，陳世菊，唐國寶

本研究背景：

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的具有很強(qiáng)致殘性的自身免疫性炎癥性疾病，迄今仍缺乏根治性藥物。甲氨蝶呤、羥氯喹雙聯(lián)與甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特三聯(lián)是臨床常用的治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合用藥方案，但尚缺乏頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)。

本研究創(chuàng)新性與價(jià)值：

本研究通過頭對(duì)頭研究比較了甲氨蝶呤、羥氯喹雙聯(lián)與甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特三聯(lián)治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特三聯(lián)方案有利于減少嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，并可能有一定經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，對(duì)臨床聯(lián)合使用多種傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥物治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有一定參考價(jià)值。

本研究局限性：

本研究納入的患者數(shù)量少，代表性有限，結(jié)果、結(jié)論有待更大規(guī)模的多中心臨床研究加以驗(yàn)證。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種臨床常見的自身免疫性炎癥性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為基本病理特征；其能夠破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，具有很強(qiáng)的致殘性，嚴(yán)重影響患者身體功能和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國人群RA患病率約為0.42%，且社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重［1］。近年來，隨著對(duì)RA發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，多種治療RA的新型藥物相繼問世，但由于目前仍缺乏根治RA的藥物，因此絕大多數(shù)患者仍需長期使用改善病情抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）進(jìn)行維持治療。同時(shí)，由于生物制劑DMARDs及靶向合成DMARDs價(jià)格相對(duì)昂貴，因此傳統(tǒng)合成DMARDs仍是多數(shù)RA患者的首選治療藥物。

傳統(tǒng)合成DMARDs有助于改善RA患者臨床癥狀、延緩RA進(jìn)展［2-3］，是RA治療的“基石”，也是國內(nèi)外相關(guān)指南共同推薦的治療RA的一線藥物［4-7］。既往研究表明，2/3的RA患者單用甲氨蝶呤（MTX）或與其他傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)用即可達(dá)到治療目標(biāo)［8-9］。MTX是治療RA的錨定藥［9］，且療效與劑量呈正相關(guān)，但由于我國人群對(duì)大劑量MTX耐受性差，因此臨床上常采用低劑量MTX聯(lián)合1種或2種其他傳統(tǒng)合成DMARDs治療RA，其中MTX、羥氯喹（HCQ）雙聯(lián)與MTX、HCQ、來氟米特（LEF）三聯(lián)是常用組合，但尚缺乏頭對(duì)頭研究數(shù)據(jù)。本研究旨在比較MTX、HCQ雙聯(lián)與MTX、HCQ、LEF三聯(lián)治療活動(dòng)性RA的臨床療及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年12月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院和廈門大學(xué)附屬廈門市仙岳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診或病房收治的活動(dòng)性RA患者100例，均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）于1987 年或ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）于2009年制定的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，并處于疾病中、高度活動(dòng)期。按照1∶1比例、采用簡單隨機(jī)法將所有患者分為雙聯(lián)組和三聯(lián)組，每組50例。兩組患者年齡、女性比例、病程、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、休息痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、醫(yī)生疾病總體狀況VAS評(píng)分（PhGADA）、患者疾病總體狀況VAS 評(píng)分（PaGADA）、健康狀況問卷（HAQ）評(píng)分、以紅細(xì)胞沉降率為基礎(chǔ)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28-ESR）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）陽性率、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）陽性率及使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）者所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1，具有可比性。本研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院人體研究倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批件號(hào)：KYH2016-020），所有患者對(duì)本研究知情并自愿簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between dual and triple therapy groups

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲且未來2年內(nèi)無生育計(jì)劃；（2）入組前8周內(nèi)未使用過傳統(tǒng)合成DMARDs或生物制劑DMARDs；（3）DAS28-ESR＞3.2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）活動(dòng)性結(jié)核病、活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎抗體、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性；（2）入組前4周內(nèi)發(fā)生急性呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥等感染性疾病或正處于急、慢性感染期；（3）嚴(yán)重心、肝、肺（包括肺間質(zhì)病變）、腎等重要臟器疾病或有相應(yīng)疾病史；（4）血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或有相應(yīng)疾病史；（5）除繼發(fā)性干燥綜合征以外的其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾??；（6）惡性腫瘤或有相應(yīng)疾病史；（7）妊娠期或哺乳期女性；（8）經(jīng)心電圖檢查證實(shí)存在房室傳導(dǎo)阻滯或左束支傳導(dǎo)阻滯；（9）對(duì)本研究所用藥物過敏；（10）關(guān)節(jié)功能為Ⅳ級(jí)；（11）白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3×109/L或＞12×109/L，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)＞50%，血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）高于參考范圍上限。

1.3 治療方法 兩組患者均給予潑尼松（生產(chǎn)廠家：山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，批號(hào)：201202）口服，5 mg/次，2次/d，1個(gè)月后根據(jù)患者病情、意愿逐漸減量或維持原劑量；同時(shí)給予奧美拉唑口服以制酸護(hù)胃，20～40 mg/次，1次/d。雙聯(lián)組患者在上述治療基礎(chǔ)上給予MTX（生產(chǎn)廠家：湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：2012701）聯(lián)合HCQ（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批號(hào)：200768）口服，其中MTX初始劑量為10 mg/次，1次/周，于4周內(nèi)提高至15 mg/次，1次/周，之后維持至研究結(jié)束；體質(zhì)量＞60 kg者HCQ劑量為0.2 g/次，2次/d，而體質(zhì)量≤60 kg者HCQ劑量為0.1 g/次，3次/d。三聯(lián)組患者在上述治療基礎(chǔ)上給予MTX、HCQ、LEF（生產(chǎn)廠家：福建匯天生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)：201201），其中MTX劑量為10 mg/次，1次/周；體質(zhì)量＞60 kg者HCQ劑量為0.2 g/次，2次/d，而體質(zhì)量≤60 kg者HCQ劑量為0.1 g/次，3次/d；LEF劑量為10 mg/次，1次/d。同時(shí)，兩組患者均于服用MTX 24 h后補(bǔ)充葉酸（生產(chǎn)廠家：福州海王福藥制藥有限公司，批號(hào)：20113010）10 mg，疼痛難以忍受者可酌情使用NSAIDs，乙型肝炎病毒攜帶（乙肝表面抗原陽性而肝功能正常）者給予恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：蘇州東瑞制藥有限公司，批號(hào)：210252615）口服以遏制乙型肝炎病毒復(fù)制，劑量為0.5 mg/次，1次/d；兩組患者均連續(xù)治療24 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療第12、24周ACR70、ACR50、ACR20、 使 用 NSAIDs者 所 占 比例、潑尼松劑量以評(píng)價(jià)臨床療效，其中ACR70、ACR50、ACR20分別指患者壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)至少有70%、50%、20%的改善且休息痛VAS評(píng)分、PhGADA、PaGADA、HAQ評(píng)分、ESR中的3項(xiàng)至少有70%、50%、20%的改善；記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況以評(píng)價(jià)安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究完成情況 雙聯(lián)組患者中5例脫落、3例因不良反應(yīng)而于治療第12周前退出；三聯(lián)組患者中1例脫落、3例因不良反應(yīng)而于治療第12周前退出；最終納入療效評(píng)估者88例，其中雙聯(lián)組42例，三聯(lián)組46例。研究流程見圖1。

圖1 研究流程Figure 1 Study flow

2.2 臨床療效 兩組患者治療第12、24周ACR70、ACR50、ACR20、使用NSAIDs者所占比例、潑尼松劑量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療第12、24周ACR70、ACR50、ACR20、使用NSAIDs者所占比例、潑尼松劑量比較Table 2 Comparison of ACR70，ACR50，and ACR20 responses，proportion of patients using NSAIDs，dose of prednisone between dual and triple therapy groups at 12 and 24 weeks of treatment

2.3 安全性 雙聯(lián)組患者中9例出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，其中3例因反應(yīng)劇烈、不能耐受而于治療第8周退出研究，其余6例將MTX改為2次/周服用后胃腸道反應(yīng)緩解并完成24周的治療。三聯(lián)組患者中1例因出現(xiàn)過敏性皮炎而于治療第8周退出研究，經(jīng)抗過敏治療后癥狀消失；4例出現(xiàn)高血壓，其中2例因難以控制的高血壓而分別于治療第4、6周退出研究，其余2例經(jīng)降壓藥物治療后血壓控制可。

最終納入安全性評(píng)價(jià)者94例，其中雙聯(lián)組45例，三聯(lián)組49例。雙聯(lián)組患者嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于三聯(lián)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者頭暈、ALT或AST升高（＜參考范圍上限2倍）、過敏性皮炎、高血壓、視力下降、口腔潰瘍、消瘦發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。兩組患者出現(xiàn)的頭暈、視力下降、消瘦因程度較輕而未予特殊處理，ALT或AST升高（＜參考范圍上限2倍）、口腔潰瘍經(jīng)補(bǔ)充葉酸后恢復(fù)正常。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions during treatment between dual and triple therapy groups

3 討論

雖然MTX是治療RA的錨定藥［9］，且現(xiàn)行歐美相關(guān)指南推薦其以15 mg/周的口服劑量開始治療、以5 mg/月的速度提高到25～30 mg/周或最高的耐受劑量［10-12］，但仍有10%～30%的患者因MTX的不良反應(yīng)而被迫停藥［13］。研究表明，MTX的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，MTX不良反應(yīng)發(fā)生率隨著劑量增大而逐漸升高，但小劑量MTX（≤10 mg/周）的不良反應(yīng)輕、長期耐受性較好［14］。由此可知，較高的MTX起始劑量可能導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致患者將劑量降低到無效水平或停藥。因此，本研究中雙聯(lián)組患者遵照指南推薦意見使用MTX，而三聯(lián)組患者M(jìn)TX劑量始終維持為10 mg/次、1次/周，結(jié)果顯示兩組患者頭暈、ALT或AST升高（＜參考范圍上限2倍）、過敏性皮炎、高血壓、視力下降、口腔潰瘍、消瘦發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而三聯(lián)組患者嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于雙聯(lián)組，提示MTX、HCQ、LEF三聯(lián)較MTX、HCQ雙聯(lián)治療活動(dòng)性RA的安全性較高，有利于減少嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，而這與小劑量使用MTX密切相關(guān)。

近年來，隨著多種生物制劑DMARDs和靶向合成DMARDs相繼用于治療RA，“達(dá)標(biāo)治療”的理念逐漸深入人心，但多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究結(jié)果顯示，僅有30%～50%的活動(dòng)性RA患者采用生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs與MTX聯(lián)合治療半年后達(dá)到疾病緩解［15-21］，但約30%的患者采用MTX單藥治療也能達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)。相較而言，約2/3的活動(dòng)性RA患者采用MTX與其他傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合治療更容易實(shí)現(xiàn)“達(dá)標(biāo)治療”目標(biāo)［22］。此外，由于MTX的臨床療效與劑量呈正相關(guān)，但我國人群對(duì)大劑量MTX耐受性差，因此臨床上常使用低劑量MTX與其他1種或2種傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合治療活動(dòng)性RA。SCHAPINK等［23］研究發(fā)現(xiàn)，MTX聯(lián)合HCQ治療早期RA的臨床療效優(yōu)于MTX單藥治療，其原因可能與HCQ增加MTX的暴露有關(guān)［24］；張幼莉等［25］研究發(fā)現(xiàn)，MTX聯(lián)合HCQ治療RA能減少M(fèi)TX引起的肝功能異常，其原因可能與HCQ對(duì)溶酶體功能的影響有關(guān)［26］。目前，MTX聯(lián)合HCQ已成為較公認(rèn)的有效治療RA的聯(lián)合用藥方案，并逐漸在臨床實(shí)踐中得以廣泛應(yīng)用。

LEF主要通過過氧化物酶體側(cè)膜激活受體α、差異調(diào)節(jié)多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP2/3/4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而增加肝臟對(duì)MTX 及其代謝物的暴露，是目前臨床常用的治療自身免疫性疾病的藥物之一［27］。2002年以來多次更新的ACR、EULAR及我國相關(guān)指南均推薦LEF作為治療RA的重要選擇；2015年亞太地區(qū)抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（Asia Pacific League of Associations for Rheumatology，APLAR）制定的RA治療建議推薦LEF作為一線藥物［28］。既往相關(guān)指南推薦的LEF劑量為20 mg/d，但隨著藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累及對(duì)LEF的認(rèn)識(shí)逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)部分患者采用小劑量LEF（10 mg/d）即可獲得良好的臨床療效，部分患者使用大劑量LEF（30～40 mg/d）仍很安全，因此針對(duì)不同個(gè)體或不同病程的活動(dòng)性RA患者，采用不同劑量LEF可能更合適；需要注意的是，與 MTX單藥治療相比，LEF 與 MTX 聯(lián)合治療雖可提高活動(dòng)性RA患者臨床療效，但會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)和肝臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中三聯(lián)組患者LEF劑量雖為10 mg/次，1次/d，但兩組患者治療第12、24周ACR70、ACR50、ACR20、使用NSAIDs者所占比例、潑尼松劑量間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示MTX、HCQ雙聯(lián)與MTX、HCQ、LEF三聯(lián)治療活動(dòng)性RA的臨床療效相當(dāng)，而使用小劑量LEF可能有助于減少M(fèi)TX劑量。

HUANG等［27］研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性RA患者采用MTX（12.5 mg/次，1次/周）與LEF（20 mg/次，1次/d）聯(lián)合治療期間肝功能損傷發(fā)生率為19.15%。本研究中雙聯(lián)組、三聯(lián)組患者ALT或AST升高（＜參考范圍上限2倍）發(fā)生率均為4%，這可能與MTX、LEF用量減少及聯(lián)合HCQ使用有關(guān)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

需要指出的是，筆者在研究過程中還發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)組、三聯(lián)組治療第12周分別有6、5例患者停用潑尼松，治療第24周分別有17、20例患者停用潑尼松，且初發(fā)RA患者能更早地減撤潑尼松；雙聯(lián)組、三聯(lián)組治療第24周分別有13、11例患者潑尼松用量仍維持在7.5 mg/d以上，且均為病程長、反復(fù)應(yīng)用過多種藥物的難治性RA患者，提示早期使用傳統(tǒng)合成DMARDs有利于改善活動(dòng)性RA患者預(yù)后，但由于研究設(shè)計(jì)之初并未將停用或減撤潑尼松情況列為觀察指標(biāo)，因此未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有待在今后的研究中進(jìn)行完善。

總體而言，MTX、HCQ雙聯(lián)與MTX、HCQ、LEF三聯(lián)治療活動(dòng)性RA的臨床療效相當(dāng)，安全性和耐受性均較高，但MTX、HCQ、LEF三聯(lián)方案有利于減少嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度而言，筆者建議早期RA患者首選MTX（15 mg/次，1次/周）+HCQ治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)則可采用減少M(fèi)TX劑量、加用LEF（10 mg/d）的治療策略。

作者貢獻(xiàn)：陳梅卿、巫斌進(jìn)行文章的構(gòu)思、研究的設(shè)計(jì)、結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；陳梅卿、巫斌、陳子卿、林慶衍、高藝桑、孫月池進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；劉復(fù)安、陳子卿、高藝桑、孫月池、唐國寶負(fù)責(zé)招募患者；劉復(fù)安進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳世菊負(fù)責(zé)論文的修訂；唐國寶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。