張新楠，黃穎，秦瑤，崔靖，葛曉燕，韓紅娟，劉龍，余紅梅，2*

本研究價值：

本研究重點關注了老年帕金森病患者的疾病發(fā)展情況，分析了帕金森病患者的自主神經功能障礙在快速眼動睡眠行為障礙與病情嚴重程度間的作用，發(fā)現自主神經功能障礙在快速眼動睡眠行為障礙與帕金森病患者的病情嚴重程度間起中介效應，且不同年齡組的中介效應機制不同。

本研究局限性：

除年齡外，可能還存在影響該中介鏈的其他變量，有待在今后的研究中進一步完善。另外，本研究為橫斷面研究，不能直接得出各變量間存在因果關系，使用縱向中介分析是下一步的研究方向。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的老年神經退行性疾?。?-2］，當疾病進展到中晚期時，對患者的生活以及工作均會產生較大影響，甚至導致患者失去生活自理能力，生活質量嚴重下降［3］?？焖傺蹌铀咝袨檎系K（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是神經退行性疾病的早期表現，被視為診斷PD的生物標志物之一［4］。研究顯示RBD癥狀的出現會促進神經退行性疾病的發(fā)展，加重PD的病情［5］。同時相關研究表明PD伴RBD患者出現自主神經功能障礙的風險更高，且RBD可在神經退行性疾病發(fā)生數年前出現［6-7］。既往研究顯示PD患者自主神經癥狀量表（Scales for Outcomes in Parkinson's disease-Autonomic，SCOPA-AUT）評分與PD病情嚴重程度呈正相關［8］。同時，有研究發(fā)現年齡越大的PD患者運動和非運動癥狀越嚴重［9］。本研究旨在探索自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度間的中介效應，分析年齡對中介效應的影響，為臨床提供更多參考資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究對象來源于2018年1—12月帕金森進展標志物計劃（Parkinson's Progression Markers Initiative，PPMI）數據庫中的PD患者。PPMI是一項全面的多中心縱向觀察性研究，致力于鑒定臨床、影像學、遺傳學和生物標本中的PD進展指標，以增進對疾病病因和病程的了解。有關PPMI的詳細研究程序、完整的研究方案詳見http：//www.ppmi-info.org。本研究已獲得PPMI數據庫授權。

研究對象的納入標準：必須具有靜止性震顫或運動遲緩的癥狀；診斷為PD時年齡≥30歲，診斷時間≤2年。排除標準：目前正在服用左旋多巴、多巴胺激動劑、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑、金剛烷胺或其他治療PD的藥物。

1.2 研究方法 分析患者的一般資料、RBD情況、自主神經癥狀、PD病情嚴重程度。

1.2.1 一般資料 包括年齡、性別和受教育年限等。

1.2.2 快速眼動睡眠行為障礙量表（Rapid Eye Movement Sleep Behavioral Disorder Screening Question，RBDSQ）［10］RBDSQ 由Karin Stiasny-Kolster 等設計、編制，廣泛用于RBD篩查。該量表共包含10個問題，其中問題6包含4個亞項，每個問題回答“是”得1分，“否”不得分，得分范圍為0～13分，分數越高表明睡眠質量越差，RBD越嚴重［3］。

1.2.3 SCOPA-AUT［11］SCOPA-AUT 由荷蘭帕金森病研究小組制定，主要用來衡量患者的自主神經功能障礙情況。該量表共包含23個條目，得分范圍為0～69分，分數越高表明自主神經癥狀越嚴重［12］。

1.2.4 修訂后Hoehn and Hahr（H-Y）分期［13］修訂后H-Y分期主要用于評估PD患者病情嚴重程度，分期從0期（無癥狀）到5期（無幫助時只能坐輪椅或臥床），分期越高表明患者病情越嚴重。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.4軟件和SPSS 25.0 軟件的Process插件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗和單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；采用Pearson相關分析探究變量間的相關性；采用多元線性回歸分析和Bootstrap法對自主神經功能障礙在RBD和PD病情嚴重程度間的中介效應進行分析與驗證。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 共納入669例研究對象，年齡30～84歲，平均年齡（61.3±10.2）歲，其中＞65歲者、56～65歲者、＜56歲者分別為266例（39.76%）、213例（31.84%）、190例（28.40%）。

不同性別、受教育年限PD患者修訂后H-Y分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。不同年齡PD患者修訂后H-Y分期比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其中＜56歲、56～65歲PD患者修訂后H-Y分期低于＞65歲患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同年齡、性別、受教育年限PD患者修訂后H-Y分期比較（期）Table 1 Comparison of mean modified H-Y staging in PD patients by age，gender and years of education

2.2 Pearson相關分析 PD患者修訂后H-Y分期為（1.10±0.82） 期、RBDSQ評 分 為（3.8±1.6） 分、SCOPA-AUT評分為（8.9±2.3）分。Pearson相關分析結果顯示，PD患者病情嚴重程度與RBD、自主神經功能障礙均呈正相關（r值分別為0.200、0.299，P＜0.01），RBD與自主神經功能障礙呈正相關（r=0.384，P＜0.01）。

2.3 RBD對PD病情嚴重程度的中介效應模型及檢驗基于多元線性回歸分析，構建以RBD為自變量、自主神經功能障礙為中介變量、PD病情嚴重程度為因變量的中介效應模型，結果顯示，RBD正向預測PD病情嚴重程度（β=0.200，t=5.283，P＜0.001）及自主神經功能障礙（β=0.384，t=10.750，P＜0.001）；RBD（β=0.100，t=2.514，P=0.012）與自主神經功能障礙（β=0.261，t=6.543，P＜0.001）均正向預測PD病情嚴重程度（圖1、表2）。運用Bootstrap法檢驗間接效應、直接效應和總效應的95%CI均不包含0，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度之間存在部分中介效應，中介效應值為0.031（0.022，0.041），占總效應比值為50.00%（0.031/0.062）。

圖1 研究假設模型Figure 1 Hypothesis model of this study

由于PD病情嚴重程度在不同年齡段中存在差異，因此進一步依據年齡進行亞組分析。年齡＜56歲和年齡＞65歲的PD患者中，RBD預測PD病情嚴重程度均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其他路徑系數均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；年齡56～65歲的PD患者中，所有路徑系數均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 RBD、自主神經功能障礙和PD病情嚴重程度關系的多元線性回歸分析Table 2 Multiple linear regression analysis of the intermediating effect of autonomic dysfunction in the relationship between RBD and severity of PD in all PD cases and three age groups

對于年齡＜56歲的PD患者，運用Bootstrap法檢驗間接效應和總效應的95%CI均不包含0，直接效應的95%CI包含0，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度之間起完全中介效應，中介效應值為0.034（0.016，0.056）。

對于年齡56～65歲的PD患者，運用Bootstrap法檢驗間接效應、直接效應和總效應的95%CI均不包含0，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度之間起部分中介效應，中介效應值為0.028（0.014，0.046），占總效應比值為39.43%（0.028/0.071）。

對于年齡＞56歲的PD患者，運用Bootstrap法檢驗間接效應和總效應的95%CI均不包含0，直接效應的95%CI包含0，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度之間起完全中介效應，中介效應值為0.027（0.012，0.046），見表3。

表3 自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度間的中介效應Table 3 The intermediating effect of autonomic dysfunction in the relationship between RBD and the severity of PD in all PD cases and three age groups

3 討論

本研究通過構建中介效應模型探討了RBD、自主神經功能障礙以及PD病情嚴重程度之間的影響機制，進一步了解了PD病情嚴重程度的影響因素，為減緩PD患者的病情嚴重程度、提高患者的生活質量提供了依據。同時，以年齡為分組變量進行亞組分析，揭示了年齡對于中介效應的影響。

本研究Pearson相關分析結果顯示，RBD與PD病情嚴重程度呈正相關，與ZHU等［14］研究結果一致，患有RBD的PD患者與無RBD的患者相比，其修訂后H-Y分期更高，PD病情嚴重程度更重。在一項基于人群的縱向研究中發(fā)現，在姿勢不穩(wěn)和步態(tài)功能障礙的PD患者中，伴隨RBD的患者運動障礙進展得更快［15］。本研究發(fā)現自主神經功能障礙與PD病情嚴重程度間呈正相關，與KIM等［16］研究結果一致。有研究發(fā)現，伴便秘癥狀的PD患者與無便秘癥狀的患者相比，其H-Y分期更高，PD病情嚴重程度更重，生活質量更差［17］。本研究結果顯示，RBD與自主神經功能障礙呈正相關，與NOMURA等［18］研究結果一致，這可能是由于伴隨RBD的PD患者在快速眼動睡眠期心率的變異性下降，導致其心血管系統(tǒng)的自主神經功能發(fā)生了改變［19］。

本研究結果顯示，不同年齡PD患者PD病情嚴重程度差異明顯，年齡＞65歲患者比年齡＜65歲患者PD病情嚴重程度重，與LEVY［20］研究結果一致。有研究發(fā)現，年齡越大的PD患者運動癥狀（如運動遲緩、靜止性震顫等）和非運動癥狀（如自主神經功能、嗅覺和認知功能等）越嚴重［9］，這可能是由于老化造成了非多巴胺能組織的損害［21］。

考慮到年齡對PD嚴重程度的影響，本研究依據年齡進行亞組分析發(fā)現，無論是在不區(qū)分年齡還是在區(qū)分年齡的PD患者中，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度間的間接效應均有統(tǒng)計學意義，表明RBD會影響PD患者的自主神經功能，從而加重PD病情嚴重程度。有研究發(fā)現，RBD患者總體睡眠時間縮短和睡眠效率下降導致了睡眠結構的紊亂，使RBD患者的肌張力升高，周期性腿動癥狀加重，進一步加重自主神經功能障礙［22］。同時，在自主神經功能障礙癥狀中，體位性低血壓會加劇PD患者的運動癥狀，影響患者的平衡功能［23］，從而加重PD病情嚴重程度；此外，也有研究發(fā)現自主神經功能障礙癥狀中胃腸道功能異常與H-Y分期呈正相關［24］，但具體機制有待深入研究。在年齡＞65歲的PD患者中，本研究沒有觀察到RBD對PD病情嚴重程度的直接效應，這可能是由于年齡較大的PD患者比年輕患者患有更多的其他疾病及服用更多的藥物導致在非運動癥狀中有更高的臨床評分［9］，且老年患者的初始癥狀可能比年輕患者發(fā)現晚，這些癥狀可歸因于生理性衰老，而不是病理過程。在年齡＜56歲的PD患者中，本研究同樣未發(fā)現RBD對PD病情嚴重程度的直接效應，這可能是由于在早發(fā)病年齡組中病情的進展速度比晚發(fā)病年齡組緩慢［25］。因此，RBD通過自主神經功能障礙對PD患者病情嚴重程度的影響存在部分中介效應還是完全中介效應還有待進一步研究。

綜上所述，本研究采用中介效應模型深入探討了RBD、自主神經功能障礙和PD病情嚴重程度之間的影響機制，提示PD患者在出現RBD時，應引起患者及家屬的足夠重視，注意改善睡眠結構，提高睡眠質量；同時通過適量運動提高患者的運動功能，改善體位性低血壓，以及通過合理的膳食結構和飲食習慣改善胃腸道功能，減緩自主神經功能障礙癥狀的發(fā)生，從而減輕PD病情嚴重程度，提高PD患者的生活質量和生命質量，減輕患者家庭及社會的照顧負擔和經濟負擔。此外，不同年齡PD患者的自主神經功能障礙中介效應機制存在差異，在年齡＜56歲和年齡＞65歲的PD患者中，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度間起完全中介效應；而在年齡56～65歲的PD患者中，自主神經功能障礙在RBD與PD病情嚴重程度間起部分中介效應。

作者貢獻：張新楠負責研究設計、實施和論文撰寫；張新楠、黃穎負責數據整理、統(tǒng)計分析；秦瑤、崔靖、葛曉燕、韓紅娟、劉龍負責文章質量控制與論文修改；余紅梅負責論文的構思，對文章整體負責。

本文無利益沖突。