楊雪 趙軍

作者單位：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科（北京市 100142）

患者，女，初診年齡45 歲，既往體健，否認(rèn)吸煙史。2016年8月9日因咳嗽入院，行胸部CT（圖1A）提示右肺上葉結(jié)節(jié)影，大小27 mm × 25 mm，分葉狀，周圍可見毛刺；雙肺彌散分布粟粒狀小結(jié)節(jié)影。2016年8月18日行活檢（右上肺占位）：腺癌，以腺泡狀及乳頭狀生長方式為主；免疫組織化學(xué)：ALK-Ventana（-），ROS-1（ 弱+ ，40% ） ?；驒z測（ARMS 法）示EGFR（19 外顯子缺失突變）豐度4%，KRAS 未見突變。完善分期檢查后診斷為右肺上葉周圍型腺癌，cT1N0M1a，Ⅳa 期。

2016年8月31日開始口服吉非替尼（250 mg，qd）治療，最佳療效疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為7 個月，服藥期間出現(xiàn)皮疹3 級，肝功能損傷1 級，脫發(fā)1 級，對癥處理后好轉(zhuǎn)。2017年3月12日復(fù)查胸CT 示雙肺及胸膜彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)較前增多、增大（圖1B）?？紤]疾病進(jìn)展。血液基因檢測（ARMS 法）示EGFR無突變。2017年3月23日開始行培美曲塞+卡鉑方案化療4 個周期，2 個周期評效SD，4 個周期后評效疾病進(jìn)展（大腦、小腦新發(fā)多發(fā)轉(zhuǎn)移，圖1C，圖2A）。2017年7月1日再次行血液EGFR 基因檢測（ARMS 法）示EGFR 19 外顯子缺失突變、EGFR 20外顯子T790M 突變。2017年7月10日開始口服奧希替尼（80 mg，qd）治療，最佳療效SD，PFS 為5 個月（圖1D），患者腦轉(zhuǎn)移在奧希替尼治療后完全消失，且在后續(xù)隨訪過程中未再出現(xiàn)腦部病灶。

2017年12月發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳腺腫物，并進(jìn)行性增大（圖1E，圖2B）。2018年2月7日行超聲引導(dǎo)下雙側(cè)乳腺腫物+腋窩淋巴結(jié)活檢，病理示少許低分化癌浸潤，免疫組織化學(xué)支持肺腺癌轉(zhuǎn)移，ER（?），PR（?），HER-2（+），Ki-67（50%～75%，+），TTF-1（+），NapsinA（+），GATA3（?），ALK-Ventana（?）（圖3）。乳腺腫物基因檢測提示EGFR 19 外顯子缺失突變、c-MET 基因擴(kuò)增（二代測序，MET 拷貝數(shù)=6），未見其他基因突變/擴(kuò)增/融合。2018年2月口服奧希替尼（80 mg，qd）聯(lián)合卡博替尼（40 mg，qd），最佳療效SD，皮疹3 度，對癥處理后療效不佳，2018年9月改為克唑替尼（250 mg，bid），最佳療效SD（圖1F），口服5月后再次出現(xiàn)皮疹3 級，不能耐受停藥。停藥后頸部、乳腺腫塊逐漸增大。后行白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗化療4 個周期?；熀笞罴询熜D（圖1G），目前在定期隨訪中，未見疾病進(jìn)展征象，末次復(fù)查時間2020年11月（圖1H，圖2C），治療經(jīng)過見圖4。

圖1 肺部病灶治療前后影像

圖2 腦部病灶治療前后影像

圖3 肺癌原發(fā)灶及乳腺轉(zhuǎn)移癌病理檢測

圖4 治療經(jīng)過總結(jié)

小結(jié) 本例患者為EGFR 突變型晚期肺腺癌患者，經(jīng)過多線治療后目前已獲得4年以上生存。患者初診時腫瘤組織存在預(yù)后相對較好的EGFR19 外顯子缺失的敏感突變，根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南可選擇的治療模式包括一、二、三代單藥表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI），EGFR-TKI 聯(lián)合貝伐珠單抗或EGFR-TKI 聯(lián)合化療。但在2016年可選擇的治療方式并不多，OPTIMAL[1]、WJTOG3405[2]研究分別表明厄洛替尼、吉非替尼對比化療治療EGFR 突變晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，能夠顯著延長中位PFS（厄洛替尼：13.1 個月vs.4.6 個月；吉非替尼：9.2個月vs.6.3 個月）。EURTAC Ⅲ期試驗[3]也顯示，厄洛替尼對比化療治療EGFR 陽性NSCLC 患者的中位PFS 更長（9.7 個月vs.5.2 個月）。本例患者一線接受吉非替尼治療僅獲得SD 最佳療效，PFS 為7 個月，與多個Ⅲ期臨床試驗的中位PFS（9～13 個月）存在差距，考慮患者腫瘤組織中EGFR 突變豐度為4%，屬于偏低的水平，可能是療效欠佳的原因之一；另外不除外患者在初治時即合并伴隨基因如c-MET 擴(kuò)增、TP53突變、PTEN 突變或程序性死亡因子配體1（programmed death-ligand-1，PD-L1）高表達(dá)等不良預(yù)后因素[4]，但由于當(dāng)時檢測手段的局限性，該患者并未進(jìn)行多基因測序及PD-L1 表達(dá)的檢測。

患者二線治療接受了標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療后出現(xiàn)全腦多發(fā)轉(zhuǎn)移，與EGFR-TKI 耐藥后二線應(yīng)用化療相關(guān)臨床研究的PFS 數(shù)據(jù)基本一致。而腦局部進(jìn)展可能與化療藥物無法透過血腦屏障相關(guān)?？紤]患者在化療耐藥后檢測到T790M 突變，奧希替尼對于腦轉(zhuǎn)移效果佳，客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達(dá)70%[5]，且患者并無腦轉(zhuǎn)移癥狀，因此在三線選擇了單藥奧希替尼治療，而未聯(lián)合腦局部放療。

患者在奧希替尼耐藥后進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)EGFR 19 外顯子缺失敏感突變?nèi)匀淮嬖冢瑫r合并c-MET 基因擴(kuò)增。MET 擴(kuò)增是奧希替尼最為常見的耐藥機(jī)制之一，占7%～24%[6]。MET 屬于肝細(xì)胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動的重要因素。MET 擴(kuò)增可導(dǎo)致PI3K 通路激活和腫瘤耐藥[7]。MET 抑制劑可以阻斷c-MET 信號，雙重抑制兩種PI3K 通路上游激活蛋白（EGFR 和c-MET）可能會產(chǎn)生協(xié)同治療效果[8]。目前已上市的多靶點(diǎn)METTKI 包括卡博替尼、克唑替尼等，及單靶點(diǎn)MET-TKI如沃利替尼、卡馬替尼等。目前多采用聯(lián)合治療模式以避免c-MET 擴(kuò)增導(dǎo)致奧希替尼耐藥。TATTON 研究[9]顯示，奧希替尼聯(lián)合MET 抑制劑沃利替尼對于EGFR-TKI 耐藥后c-MET 擴(kuò)增且T790M 陰性患者，ORR 為65%，中位PFS 為9 個月。此外，SAVANN AH 以及EMD Serono 等多項奧希替尼聯(lián)合MET 抑制劑的研究也在開展中。目前，較為成熟的MET 抑制劑如沃利替尼對于中國肺癌患者尚不可及。本例患者聯(lián)合方案選擇了奧希替尼聯(lián)合卡博替尼?？ú┨婺崾切》肿佣喟悬c(diǎn)TKI，靶點(diǎn)包括MET、VEGFR、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。因卡博替尼為多靶點(diǎn)藥物，故不良反應(yīng)相對較大。本例患者因不能耐受卡博替尼不良反應(yīng)換用克唑替尼。雖然克唑替尼獲批的適應(yīng)證為晚期ALK/ROS-1 融合基因陽性NSCLC，但無論從基礎(chǔ)試驗還是小樣本研究都證實其對c-MET 擴(kuò)增初步有效。但遺憾的是本例患者因不能耐受克唑替尼不良反應(yīng)，在用藥5 個月后再次停藥。綜上所述，本例患者采用奧希替尼聯(lián)合c-MET 抑制劑的治療方法合理且有效。在應(yīng)用兩種靶向藥物聯(lián)合時，需注意兩藥是否有協(xié)同效應(yīng)，更要關(guān)注兩者不良反應(yīng)是否存在疊加。

靶向治療已成為晚期EGFR 突變NSCLC 的一線首選治療方案，但如何針對不同的患者（如不同突變類型、腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移部位、合并癥）采取最佳的治療方案，臨床上仍需根據(jù)患者自身情況進(jìn)行個體化、精準(zhǔn)化治療。而對于奧希替尼耐藥后處理，目前臨床上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議完善奧希替尼耐藥后二次活檢，根據(jù)活檢結(jié)果決定下一步治療方案。