張連民 岳東升 張真發(fā) 張強 王長利

作者單位：天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市肺癌診治中心（天津市 300060）

肺癌是目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，是人類健康的主要威脅之一[1]。外科手術切除或輔以圍術期綜合治療是早期和部分局部晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）主要治療手段，將可切除NSCLC 的5年總生存率（overall survival，OS）率提高了5%[2]。但患者生存改善不盡如人意，術后局部復發(fā)及遠處轉移的風險仍然較高，可切除NSCLC 生存預后仍有很大提升空間。近年來，隨著篩查意識的不斷提高，NSCLC 被大量檢出，隨著可切除NSCLC 圍術期治療從化療走向靶向和免疫治療時代，亞肺葉切除和圍手術期治療在以手術為核心的NSCLC 治療中取得一定的進展，本文就近年來早期NSCLC 外科領域技術及圍手術期綜合治療的研究進展進行綜述。

1 肺段切除研究進展

完全性肺葉切除術是早期肺癌治療的最重要手段，目前多項指南推薦針對早期NSCLC 治療的首選術式仍為肺葉切除術。越來越多的肺部早期病變及磨玻璃樣陰影（ground-glass opacity，GGO）被發(fā)現(xiàn)，促使研究者開始探索亞肺葉切除（包括解剖性肺段切除與肺楔形切除）治療肺部小結節(jié)的可行性[3]。亞肺葉切除較肺葉切除理論上的優(yōu)勢在于保留更多有功能的肺組織，減少圍手術期死亡率及并發(fā)癥等；而缺點在于可能由于切除范圍不足及肺門淋巴結清掃不徹底而增加術后復發(fā)及腫瘤相關死亡率。因此，關于亞肺葉切除術的適應證、安全性及應用前景仍存在爭議。

1.1 亞肺葉切除能否取代肺葉切除成為早期肺癌的標準治療

1995年，在確立肺葉切除為肺癌切除的標準術式的同年，北美肺癌研究組（LCSG）報道了一項關于分期為T1N0M0 的NSCLC 不同術式比較的隨機對照研究，結果表明亞肺葉切除術后腫瘤相關死亡率較肺葉切除提高50%，局部復發(fā)率高于肺葉切除組3 倍。但該項研究結果也存在一定局限性，即較大比例的亞肺葉切除病例為楔形切除且入組患者以實性結節(jié)為主[4]。國內學者的一項前瞻性研究[5]表明，除了伏壁樣腺癌，其他亞型并不適合行肺段切除，因為非伏壁樣腺癌肺段間淋巴結轉移率相對較高（P＜0.001）。同時以歐美學者為代表的部分研究表明，肺葉切除在生存方面明顯優(yōu)于亞肺葉切除[6]；而日本學者的一系列系統(tǒng)研究多支持早期肺癌肺段切除與肺葉切除生存數(shù)據(jù)相似[7-9]。不同結果可能源于入組患者的選擇不同，以日本學者為代表的臨床試驗入組病例多以GGO 成分為主，而以歐美學者為代表的臨床試驗入組病例則以部分實性或實性結節(jié)為主，同時手術方式的標準化也可能是造成生存差異的原因之一。日本學者報道的單臂研究JCOG0804 的生存結果顯示，對于腫瘤直徑≤2 cm，實性成分小于25%的肺結節(jié)，行亞肺葉切除（258 例楔形切除，56 例肺段切除）5年的無復發(fā)生存率高達99.7%[10]。兩項全球前瞻性多中心研究，即JCO G0802/WJOG4607L[11]研究與CALGB140503[12]研究，均是針對腫瘤直徑≤2 cm 的NSCLC 患者，對亞肺葉切除與肺葉切除的預后結果進行比較。JCOG0 802/WJOG4607L 研究中亞肺葉切除組僅納入了行肺段切除的患者，而CALGB140503 研究對包括楔形切除與肺葉切除的亞肺葉切除的預后結果進行比較。在今年美國胸外科協(xié)會（AATS）大會上，JCOG0802/WJOG4607L 報道其生存數(shù)據(jù)，其中肺段切除組5年OS 為94.3%，肺葉切除組為91.1%（HR=0.663，95%CI：0.474～0.927），死亡風險下降34%，非劣性檢驗P＜0.000 1，優(yōu)效性檢驗P＜0.008 2，肺段切除術和肺葉切除術的局部復發(fā)率分別為10.5%和5.4%（P=0.001 8），兩組的疾病進展比例分別是12.1%和7.9%（P=0.021 4）。肺段切除組生存期優(yōu)于肺葉切除，同時更少的病例死于其他疾病，尤其是第二原發(fā)腫瘤、呼吸、心腦血管疾病等，但局部復發(fā)率較高，值得注意的是，全組患者中，實性腫瘤比（CTR）=1.0 即全實性者553 例（50%）。因此，基于JCOG0802/WJOG4607L 的生存數(shù)據(jù)，肺段切除術可能替代肺葉切除術作為早期NSCLC（腫瘤直徑≤2 cm）的標準治療方式。

1.2 亞肺葉切除保留更多肺功能—理論和實踐是否一致

亞肺葉切除的優(yōu)勢在于理論上可能保留更多的儲備肺功能，但考慮到術后余肺功能存在明顯的代償，故目前兩種手術方式對最終肺功能影響尚需進一步數(shù)據(jù)驗證。一項日本回顧性研究結果表明，術后前2 個月行肺段切除術患者的第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）恢復率均優(yōu)于肺葉切除患者（均P＜0.01）；而在術后6 個月，兩組的肺功能改變則無顯著差異（FVC：P=0.96；FEV1：P=0.33）。研究者進一步通過定量CT 評估了兩組患者術前及術后6 個月肺容積及質量改變，結果顯示肺葉切除后同側非手術肺葉及對側肺葉的功能代償較肺段切除更加明顯，這可能是兩種手術方式6 個月肺功能無顯著差異的主要原因[13]。另一項納入16 項研究的薈萃分析顯示，在術后最初2 個月及術后12 個月，肺段切除組FEV1較術前減少9%～24%及3%～13%，其減少量均較肺葉切除組少，但隨著時間的推移影響逐漸減小[14]。JCOG0802/WJOG4607L 也報道了肺段切除術后6 個月和1年的FEV1.0 L 中位數(shù)下降率分別為10.4%和8.5%，明顯優(yōu)于肺葉切除術的13.1%和12.0%（P＜0.000 1 和P＜0.000 1），意味著肺段切除保留了更多的肺實質，在術后遠期肺功能恢復上具有優(yōu)勢，但尚未達到試驗設計的10%差異[11]。綜合以上研究，肺段切除的肺功能保留及恢復在短期內確實較肺葉切除更具優(yōu)勢，但隨著時間的推移，同側及對側肺功能的代償將逐漸縮小兩組間肺功能的差異，6～12 個月后兩組的肺功能則可能無顯著差異。此外，肺段切除肺實質的程度、切除肺段的位置和數(shù)目也會影響肺功能的保留。

1.3 亞肺葉切除與肺葉切除的安全性比較

臨床中多主觀認為亞肺葉切除與肺葉切除相比安全性應該更好。針對亞肺葉切除與肺葉切除的效果比較，JCOG0802/WJOG4607L 研究與CALGB14 0503 研究，分別于2019年和2018年報道了安全性數(shù)據(jù)，兩項研究的結果均顯示，亞肺葉切除和肺葉切除的圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率無顯著性差異，并非以往認為的亞肺葉切除的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率低于肺葉切除；更令人意外的是，在 JCOG0802 研究中，肺段切除組的出血量稍多（P=0.012），并且漏氣及膿胸的發(fā)生率高于肺葉切除組（P=0.040）；而肺葉切除組更多的病例死于其他疾病，尤其是第二原發(fā)腫瘤、呼吸、心腦血管疾病等[11]，其原因尚不明確，因此，仍需要等待JCOG0802 研究的進一步分層分析，系統(tǒng)評估亞肺葉切除的安全性。

1.4 肺段切除“個體化”淋巴結清掃是否可行

肺癌手術淋巴結清掃是術后評估腫瘤分期，影響肺癌患者預后的重要因素。一項大樣本回顧性研究[5]結果顯示，肺葉特異性淋巴結清掃可以獲得與系統(tǒng)性淋巴結清掃相似的5年OS 率（81.5%vs.75.9%），且能降低并發(fā)癥的發(fā)生率。很多學者認為GGO 為主的肺癌是一類特殊類型的肺癌，常表現(xiàn)為惰性，很少會發(fā)生侵襲及遠處轉移[15]。含GGO 成分的肺癌預后往往較好，所以迄今為止仍未有針對GGO 如何進行淋巴結清掃的研究；同時JCOG0802 研究也暫未報道淋巴結清掃的情況。近期研究均提示[16]，微浸潤腺癌以及貼壁樣為主型浸潤性腺癌均未見淋巴結轉移。因此，肺段淋巴結清掃應根據(jù)術前影像學表現(xiàn)、術中冰凍病理類型以及淋巴結情況，采取“個體化”清掃方式，從而達到術中創(chuàng)傷最小化及術后生存期最大化的目的。

2 輔助靶向治療研究進展

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGF R-TKIs）開啟了肺癌精準治療的時代，顯著地提高了晚期EGFR 敏感突變NSCLC 患者的生存時間。EGFR-TKIs 能否替代化療成為可手術NSCLC 患者圍手術期治療的優(yōu)選治療方案，以及如何實現(xiàn)圍手術期精準治療成為近年來探索的熱點。

2.1 無病生存期獲益可以轉化為OS 獲益

多項隨機對照研究[17-21]結果顯示，EGFR-TKIs 對比安慰劑或化療輔助治療EGFR 敏感突變NSCLC患者能顯著延長無病生存期（disease free survival，DFS）（表1）。盡管各項研究在研究人群、治療藥物、對照設置存在差異，但結果一致證實，EGFR-TKIs 輔助治療能顯著延緩患者術后腫瘤復發(fā)。由于輔助治療的研究周期長，多個研究持續(xù)長達10年以上，DFS的獲益能否轉化為OS 獲益一直備受爭議。OS 獲益不僅需要長期隨訪，還受整體腫瘤治療模式變遷的影響，所以，OS 是否是評判輔助治療獲益的必須指標，有待進一步商榷。EVAN 研究[20]為厄洛替尼對比化療輔助治療的隨機對照Ⅱ期研究，中位隨訪33.3 個月，2年的DFS 率分別為81.35% 和44.62%（HR=0.27，95% CI：0.14～0.53，P＜0.001），厄洛替尼組中位OS為84.2 個月（95% CI：78.1～NR)，而化療組為61.1個月（95% CI：39.6～82.1），5年OS 率分別為84.8%和51.1% ，ⅢA 期患者術后輔助厄洛替尼可獲得明顯的生存優(yōu)勢。ADAURA 研究[17]因奧西替尼對比安慰劑輔助治療獲益顯著而提前兩年揭盲，中位隨訪22.1 個月，2年DFS 率分別為90%和44%（HR=0.17，95% CI：0.11～0.26，P＜0.001）；OS 為非主要研究終點，盡管數(shù)據(jù)的成熟度僅為5%，已可以觀察到獲益趨勢（HR=0.4，95% CI：0.18～0.90），奧西替尼輔助治療顯示出OS 獲益趨勢，但仍有待長期隨訪結果。ADJUVANT 研究[19]納入Ⅱ～ⅢA 期患者，DFS（HR=0.56，95% CI：0.40～0.79）獲益顯著，雖然兩組之間OS 無顯著差異，卻獲得了高于以往研究的OS。綜上，DFS 獲益對于手術患者是非常重要的評估指標，延緩術后復發(fā)不僅提示能有更長的OS，同時有效保證了患者的生存質量。EVAN 研究更新的OS 數(shù)據(jù)也體現(xiàn)了肺癌患者整體生存的大幅提升，為EGFR 敏感突變NSCLC 患者的術后輔助治療提供更優(yōu)選擇。

表1 EGFR-TKIs 靶向輔助研究匯總（續(xù)表1）

表1 EGFR-TKIs 靶向輔助研究匯總

2.2 更容易從輔助靶向治療中獲益的患者人群

早期開展的多個研究未進行EGFR 突變篩選，總人群中輔助靶向治療的探索多以失敗告終。RADIANT 研究[18]的突變亞組分析提示，EGFR 敏感突變是TKIs 輔助治療獲益的首要因素。而近些年幾個達到主要研究終點且獲得成功的研究均在入組時進行了EGFR 突變篩選，所以具有EGFR 敏感突變NSCLC 患者，是EGFR-TKIs 術后輔助靶向治療最明確的獲益人群。

RADIANT、ADJUVANT 和EVAN 研究均為一代TKI 對比化療輔助治療NSCLC 的臨床研究。在EGFR 敏感突變亞組分析中，RADIANT 研究[18]涵蓋了Ⅰ～ⅢA 期的患者，DFS 的HR 為0.61（95% CI：0.38～0.98）；ADJUVANT 研究[19]納入Ⅱ～ⅢA 期患者，DFS 的HR 為0.56（95% CI：0.40～0.79）；聚焦ⅢA期患者的EVAN 研究[20]，DFS 的HR 為0.268（95%CI：0.136～0.531）；三項研究的結果發(fā)現(xiàn)ⅢA 期患者表現(xiàn)出更大的OS 及DFS 獲益。針對三代TKI 的ADAURA 研究涵蓋了ⅠB～ⅢA 期的患者（主要終點為Ⅱ～ⅢA 期），不同分期的亞組分析顯示，患者TNM 分期越高，獲益越大。綜上，ⅠB 期患者在輔助靶向治療研究中沒有被設為主要研究終點，同時獲益有限，輔助靶向治療的證據(jù)不夠充分，輔助靶向治療不適用；Ⅱ～ⅢA 期患者可從輔助靶向治療中獲益，特別是ⅢA 期患者獲益更大，是最佳適應證。

ADJUVANT、EVAN 和ADAURA 研究均探索了EGFR 不同突變亞型中輔助靶向治療后DFS 獲益的亞組分析，結果顯示EGFR 19 外顯子缺失和21 外顯子突變兩種亞型均可從輔助靶向治療中獲益，其中EGFR 19 外顯子缺失較21 外顯子突變患者DFS 獲益趨勢更明顯，但無差異性差異[17,19-20]。

2.3 輔助靶向治療的最佳治療時長

RADIANT、SELECT、EVAN 和ADJUVANT 研究均設計TKIs 輔助治療時長為2年，ADAURA 研究[17]中奧西替尼輔助治療時長為3年。以上研究均觀察到DFS 的顯著獲益。ADJUVANT[19]事后分析發(fā)現(xiàn)，輔助治療時間≥18 個月相對于輔助治療時間＜18 個月，患者DFS 獲益更大（HR=0.38，95%CI：0.22～0.66）。目前輔助靶向治療時長尚無標準，可以參考不同TKIs 晚期一線治療出現(xiàn)耐藥的時間，如一代TKIs 耐藥時間約10～13 個月，而三代TKIs 耐藥時間約19個月；同時還要參考ⅢA 期手術后DFS 時間，應盡可能超越DFS 時間。所以建議輔助靶向治療的時間應為2年，不應短于18 個月，但也不應無限期使用，停藥時間需兼顧患者的耐受性和TKIs 耐藥的時間。

2.4 輔助靶向治療或輔助化療序貫靶向治療的策略探討

ADJUVANT、EVAN 研究為直接輔助靶向策略，而RADIANT、ADAURA 研究允許輔助化療后序貫靶向治療，哪種策略更好值得臨床關注。ADAURA研究[17]中未接受輔助化療即開始奧希替尼治療的患者（45%）和輔助化療后序貫奧希替尼治療的患者（55%）的結果均顯示奧希替尼有效，且獲益相似；未接受輔助化療的患者ⅠB 期的比例更高。ADJUVANT研究[19]進一步分析了吉非替尼輔助治療組和化療輔助治療組進展后靶向治療的情況，結果顯示吉非替尼輔助治療組較輔助化療組進展后對TKIs 治療表現(xiàn)出更高的反應率和更長的OS，提示從患者的全程管理角度分析，輔助靶向治療較輔助化療序貫靶向的治療策略有更大的OS 獲益，特別是EVAN 研究中術后直接進行靶向治療，生存獲益程度十分顯著，提示對于具有EGFR 敏感突變NSCLC 患者術后應直接行輔助靶向治療。此外，輔助靶向治療不可忽視的優(yōu)勢還有生活質量更高、口服更便捷、無需住院、節(jié)約醫(yī)療資源等。

3 圍手術期免疫治療研究進展

免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療開啟了肺癌治療的新紀元，徹底改變了晚期NSCLC 的固有治療模式。晚期肺癌的5年OS 率由原來不足5%提高至23.2%～31.9%，已成為NSCLC 一線和二線的標準治療[22-23]。NSCLC 新輔助免疫治療在近年也逐漸嶄露頭角，多個新輔助免疫治療的探索性研究公布了早期數(shù)據(jù)，我們看到了圍手術期免疫治療的巨大潛力，同時也意識到尚有很多問題有待進一步研究和驗證。

3.1 免疫治療單藥、雙免疫治療或免疫治療聯(lián)合化療的策略探索

目前已公布數(shù)據(jù)的NSCLC 新輔助免疫治療研究主要采用三種治療模式：免疫治療單藥方案、雙免疫治療聯(lián)合方案和免疫聯(lián)合化療方案。CheckMate159研究[24]首次打開了NSCLC 新輔助免疫治療模式探索的大門。21 例患者術前接受納武利尤單抗2 個周期的治療，主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率為45%；此外，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、信迪利單抗單藥新輔助治療的Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，MPR 率為18.6%～40.5%。NEOSTAR 研究[25]同時探索了納武利尤單抗單藥與納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab（CTLA-4 抗體）雙免疫新輔助治療在可切除NSCLC患者中的療效的隨機對照Ⅱ期研究，其中雙免聯(lián)合組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為19%，MPR 率為33% ，病理完全緩解率（pathological complate response，pCR）為38%，納武利尤單抗單藥治療組ORR 為22%，MPR 率達到17%，pCR 率達到10%。這些小樣本研究均證實了新輔助免疫治療的抗腫瘤活性，但是不同的藥物、不同的研究，單藥免疫新輔助治療的MPR 率波動較大；而雙免疫新輔助治療似乎并未帶來更大獲益，同時可能帶來更大免疫相關不良反應的風險。

NADIM 研究[26]納入可手術ⅢA 期患者，術前給與納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑三個周期的新輔助治療，結果MPR 率達83%，pCR 率達71%。SAKK16/14研究[27]探索了化療序貫免疫的新輔助模式，納入68例ⅢA 期患者，MPR 率達到60%。根據(jù)腫瘤的退縮程度和安全性綜合考量，目前免疫治療聯(lián)合化療可能是潛在的最佳模式。有多項正在進行的Ⅲ期臨床研究采用了免疫治療聯(lián)合化療的治療模式（CheckMate 816[28]，KEYNOTE-671，RATIONALE-315 等），期待這些研究帶來進一步的驗證。

3.2 新輔助免疫治療的最佳時長

近期，Liu 等[29]通過小鼠動物模型發(fā)現(xiàn)，術前免疫治療的時間會影響負瘤小鼠的生存。過長或過短的術前免疫治療均可能對療效產(chǎn)生影響。目前新輔助免疫治療臨床研究的術前用藥周期不一致，在2～4 個周期不等，單藥新輔助治療多采用2 個周期，化療聯(lián)合免疫治療多采用3～4 個周期，這主要是基于圍手術期化療的標準治療為3～4 周期的規(guī)定，新輔助免疫治療研究將術后化療全部前移至術前，采用3～4 個周期新輔助聯(lián)合治療，以達到最佳的腫瘤退縮及腫瘤抗原暴露。原發(fā)腫瘤抗原的暴露會增強腫瘤特異性T 細胞反應的程度和持續(xù)時間[30]。

3.3 新輔助免疫治療對手術的影響

新輔助免疫治療帶來顯著療效提升的同時，免疫治療對手術的潛在影響同樣值得關注。在CheckMate 159[24]、LCMC3[30]和NEOSTAR[25]研究中發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫治療后未延遲實施手術，盡管部分醫(yī)生判定手術難度存在一定程度的提升，但各項研究均未顯示圍手術期并發(fā)癥有顯著增加。與新輔助化療研究數(shù)據(jù)進行橫向比較，免疫聯(lián)合化療的新輔助方案可以進一步提高緩解率。因此對于可手術的NSCLC，尤其是對于局部晚期患者，腫瘤的退縮和淋巴結降期可降低手術難度。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，新輔助免疫治療對手術實施影響較小，總體可控。

3.4 如何選擇新輔助免疫治療臨床試驗的研究終點

DFS 和OS 是肺癌外科臨床試驗的主要研究終點，但均需多年隨訪才能獲得成熟數(shù)據(jù)。近期療效評估終點如pCR、MPR 是否可以作為替代研究終點，仍在探索過程中，如果有更多的證據(jù)支持，可以大幅度地加快新輔助治療模式優(yōu)化進程。在既往的化療時代，pCR 在肺癌中較為罕見，但約20% 的化療患者可以達到MPR。因此，MPR 便成為NSCLC 一個潛在的替代研究終點。2014年，安德森肺癌合作研究組的發(fā)表了專家提案，提出MPR 可以作為可切除肺癌新輔助治療研究的替代終點[31]。如今在免疫聯(lián)合化療的新輔助模式下，pCR 和MPR 均有了顯著的提升，這使得兩者均成為潛在的替代研究終點[29]。在目前的新輔助免疫研究中，隨訪時間相對較短，尚未有長期生存有效數(shù)據(jù)報道，pCR 和MPR 僅應用于臨床試驗中，尚未應用于臨床，未來尚需進一步的長期隨訪數(shù)據(jù)驗證MPR和pCR 作為替代研究終點的可行性。

全球Ⅲ期臨床研究CheckMate 816[28]已在近期宣布達到pCR 的主要研究終點，這是NSCLC 新輔助免疫治療一項里程碑式的跨越，期待正在進行的和即將開展的臨床研究對以上問題進行進一步的驗證和更深層次探索，為新輔助免疫治療的合理規(guī)范的應用提供依據(jù)及指導（表2，表3）。

表2 新輔助免疫治療匯總（續(xù)表2）

表2 新輔助免疫治療匯總

表3 進行中的免疫新輔助治療Ⅲ期研究匯總

4 結語

回望NSCLC 的外科治療進展，不難看到兩個關鍵詞：“精準”和“綜合”。隨著影像技術的進步，如今對于≤2 cm 甚至更小的結節(jié)和GGO 也可以準確識別判斷，以實現(xiàn)對于目標肺段的精準切除，我們對于早期NSCLC 已經(jīng)能夠做到更早識別、更準判斷、更精確治療。對腫瘤驅動基因及免疫微環(huán)境的不斷深入認識推動了新的治療藥物和治療模式的涌現(xiàn)，外科治療也不再只靠一把手術刀。如何通過更加精準的圍手術期治療，提高患者的整體生存時間和生存質量已經(jīng)成為外科醫(yī)生需要關注的重要課題。本文提及的諸多臨床問題，可能目前的循證醫(yī)學證據(jù)尚不能帶給我們確切的答案，期待未來的轉化研究和臨床試驗對這些問題進行更深層次的探索。新的治療模式將為可手術早期和局部晚期NSCLC 患者提供更多精準化治療，給患者的長期生存帶來更多希望。