東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(210009) 劉癸壬 李太順 黃子陽(yáng) 劉 沛

【提 要】 目的 介紹貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)原理和方法，并比較其與經(jīng)典Simon二階段設(shè)計(jì)的優(yōu)缺點(diǎn)和實(shí)用價(jià)值。方法 在闡述貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)原理的基礎(chǔ)上，給出其設(shè)計(jì)方法。通過(guò)對(duì)設(shè)計(jì)參數(shù)的敏感性分析，說(shuō)明影響貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)的主要因素。通過(guò)三項(xiàng)臨床研究實(shí)例比較貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)和Simon二階段設(shè)計(jì)在實(shí)際應(yīng)用中的優(yōu)缺點(diǎn)。結(jié)果 貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)可以在預(yù)定總樣本量的條件下，自由確定期中分析的樣本量；可通過(guò)平衡兩階段的樣本量，提高其總樣本量分配的合理性；通過(guò)靈活調(diào)整設(shè)計(jì)參數(shù)，在犧牲早期終止概率的條件下，可獲得比Simon二階段設(shè)計(jì)更高的檢驗(yàn)效能，這一特性對(duì)一些創(chuàng)新藥的早期研發(fā)具有實(shí)際意義。但貝葉斯預(yù)測(cè)概率設(shè)計(jì)的計(jì)算和參數(shù)設(shè)置明顯復(fù)雜于Simon設(shè)計(jì)。結(jié)論 貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與Simon二階段設(shè)計(jì)各有其適用場(chǎng)景及優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理選擇。

在抗腫瘤創(chuàng)新藥的早期研發(fā)階段，由于對(duì)藥物療效和不良反應(yīng)知之甚少，試驗(yàn)常采用多階段設(shè)計(jì)，以便在發(fā)現(xiàn)某試驗(yàn)組療效未達(dá)到預(yù)期效果時(shí)，盡可能早地終止該試驗(yàn)組的研究[1]。在基于頻率統(tǒng)計(jì)框架下的多階段設(shè)計(jì)中[2-5]，Simon二階段設(shè)計(jì)是應(yīng)用最為廣泛的方法。然而，考慮到臨床試驗(yàn)單位受試者實(shí)際納入能力等因素，有時(shí)研究者需要定制樣本量模式[6-8]，因此限制了Simon二階段設(shè)計(jì)的應(yīng)用。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，基于計(jì)算密集型的貝葉斯統(tǒng)計(jì)得到了長(zhǎng)足發(fā)展，因其可充分利用藥物的先驗(yàn)信息和臨床試驗(yàn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)，使其在早期臨床試驗(yàn)中更具“適應(yīng)性”，從而被認(rèn)為是早期臨床試驗(yàn)的理想方法[7]。最近，Chen等人[8]在預(yù)先確定樣本量約束下提出的貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)，允許在期中分析階段靈活使用樣本量，并通過(guò)調(diào)整設(shè)計(jì)參數(shù)，可有效控制I類錯(cuò)誤和II類錯(cuò)誤。本研究在分析貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與Simon二階段設(shè)計(jì)原理基礎(chǔ)上，對(duì)兩種方法進(jìn)行比較，并使用臨床實(shí)例論證兩種方法的優(yōu)缺點(diǎn)和實(shí)用價(jià)值。

原理方法

Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果常為二分類數(shù)據(jù)，其設(shè)計(jì)目標(biāo)是通過(guò)檢驗(yàn)假設(shè)H0：p≤p0和H1：p≥p1評(píng)估試驗(yàn)藥物的真實(shí)有效率p。其中p0表示對(duì)照藥物的有效率，p1表示試驗(yàn)藥物的預(yù)期有效率。記受試者的反應(yīng)是有效率為p的二分類隨機(jī)變量，b(x；n，p)表示n個(gè)受試者中恰好有x個(gè)有效的概率；B(r；n，p)表示n個(gè)受試者中至多有r例有效的累積概率，則

(1)

(2)

1.Simon二階段設(shè)計(jì)

記n1代表第一階段試驗(yàn)人數(shù)，n2代表第二階段試驗(yàn)人數(shù)，總樣本量N=n1+n2，r1和r分別代表第一和第二階段相應(yīng)的臨界值。按Simon二階段設(shè)計(jì)，在第一階段試驗(yàn)的n1個(gè)受試者中，若療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)≤r1，則試驗(yàn)因無(wú)效而在第一階段終止；否則，另外n2個(gè)受試者進(jìn)入第二階段，若在N個(gè)受試者中療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)≤r，則試驗(yàn)因無(wú)效在第二階段終止；否則，認(rèn)為試驗(yàn)藥可能有效，推薦進(jìn)入下一試驗(yàn)。

試驗(yàn)在第一階段早期終止的概率(probability of early termination after the first stage，PET1)定義為：

(3)

試驗(yàn)在第二階段終止的概率PET2為：

(4)

試驗(yàn)(在第一階段或第二階段)被終止的總概率為：

PET=PET1+PET2

(5)

期望樣本量(expected sample size，EN)為：

EN=n1+(1-PET1)n2

(6)

在給定p0、p1、α和β條件下，找到所有滿足PET(p0)≥1-α且PET(p1)≤1-β的(r1，n1，r，N)。當(dāng)p=p0時(shí)使期望樣本量EN最小，得到最優(yōu)化設(shè)計(jì)(optimal design)；當(dāng)最大樣本量N最小時(shí)，得到極小極大設(shè)計(jì)(minimax design)。

2.貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)

(1)選擇先驗(yàn)分布

假設(shè)試驗(yàn)藥物真實(shí)有效率的先驗(yàn)分布π(p)服從貝塔分布Beta(a，b)，參數(shù)a和b的值代表了先驗(yàn)有響應(yīng)和無(wú)響應(yīng)的數(shù)量，因此a+b可被認(rèn)為是先驗(yàn)精度的度量，兩者的和越大，先驗(yàn)包含的信息越多。當(dāng)缺乏可利用的先驗(yàn)信息或不希望先驗(yàn)信息影響試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，可選用無(wú)信息先驗(yàn)Beta(1，1)，該先驗(yàn)等同于均勻先驗(yàn)Uniform(0，1)。

(2)建立假設(shè)和確定樣本量

為評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的真實(shí)有效率p，建立無(wú)效假設(shè)H0：p≤p0和備擇假設(shè)H1：p≥p1，若第一階段試驗(yàn)人數(shù)n1，第二階段試驗(yàn)人數(shù)n2，則總樣本量n=n1+n2。

(3)根據(jù)后驗(yàn)概率確定治療效果和總樣本量下最小療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)

假定總樣本量n個(gè)受試者中，具有療效陽(yáng)性反應(yīng)的人數(shù)k服從二項(xiàng)分布Binomial(n，p)，則k的似然函數(shù)為

Lk(p)∝pk×(1-p)n-k

(7)

通過(guò)Beta(a，b)先驗(yàn)和二項(xiàng)似然函數(shù)(公式(7))的共軛，其有效率p的后驗(yàn)分布仍為貝塔分布，

p|k～Beta(a+k，b+n-k)

(8)

定義后驗(yàn)概率大于閾值δ，即P(p>p0|k)>δ宣布藥物有效，

(9)

其中B(a，b)是Beta函數(shù)。則在總樣本量n下最小療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)k將通過(guò)下式計(jì)算，

(10)

(4)計(jì)算早期終止預(yù)測(cè)概率

令第一階段n1個(gè)受試者中療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)為x，x=0，1，…，min(k，n1)，則未來(lái)潛在n2名受試者中療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)大于等于k-x的預(yù)測(cè)概率為

P(X≥k-x|n2，a+x，b+(n1-x))

(11)

(5)構(gòu)造試驗(yàn)停止規(guī)則

貝葉斯預(yù)測(cè)概率值越大說(shuō)明基于當(dāng)前數(shù)據(jù)在試驗(yàn)結(jié)束得出治療有效的可能性越大，反之預(yù)測(cè)概率值越小提示得出治療無(wú)效的可能性越大。在II期臨床試驗(yàn)中，通常允許因無(wú)效而早期終止試驗(yàn)，而不是因?yàn)橛行ЫK止試驗(yàn)。因?yàn)槿绻委熡行?，為讓更多患者接受治療，沒(méi)有理由提前停止試驗(yàn)，另外治療更多患者直到達(dá)到設(shè)計(jì)的最大樣本量也可以提高藥物有效率估計(jì)的準(zhǔn)確性。因此，可以通過(guò)在預(yù)測(cè)概率上引入截止值γ定義無(wú)效停止規(guī)則，如果預(yù)測(cè)概率<γ則停止試驗(yàn)，拒絕備擇假設(shè)。通過(guò)貝塔-二項(xiàng)分布，可以計(jì)算第一階段停止邊界臨界值k1。即

W=γ-P(X≥k-x|n2，a+x，b+n1-x)>0

(12)

(6)評(píng)估設(shè)計(jì)的操作特征

①試驗(yàn)終止概率：對(duì)于貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)，令k1和k-1分別代表第一和第二階段療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)的臨界值，則試驗(yàn)在第一階段被早期終止概率(PET1)和第二階段被終止概率(PET2)分別為：

(13)

(14)

②I類錯(cuò)誤(α)：當(dāng)藥物真實(shí)響應(yīng)率為p0時(shí)，接受治療有效的概率。I類錯(cuò)誤為1減去試驗(yàn)被早期終止概率PET1(p0)與第二階段被終止概率PET2(p0)的和。

α=1-(PET1(p0)+PET2(p0))

(15)

③檢驗(yàn)效能(power)：當(dāng)藥物真實(shí)響應(yīng)率為p1時(shí)，接受治療有效的概率。檢驗(yàn)效能為1減去試驗(yàn)被早期終止概率PET1(p1)與第二階段被終止概率PET2(p1)的和。

power=1-(PET1(p1)+PET2(p1))

(16)

④期望樣本量(EN)：表示在p0，p1，α，β相同的條件下，重復(fù)試驗(yàn)所需要的平均樣本含量。

EN=n1+(1-PET1)n2

(17)

設(shè)計(jì)參數(shù)敏感性分析

影響貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)的主要參數(shù)有：后驗(yàn)概率閾值δ、預(yù)測(cè)概率截止值γ和先驗(yàn)信息取值。在設(shè)計(jì)過(guò)程中，通過(guò)改變?chǔ)?、γ和先?yàn)分布，可以靈活調(diào)整試驗(yàn)設(shè)計(jì)停止臨界值，以達(dá)到控制I類錯(cuò)誤和獲得既定檢驗(yàn)效能的設(shè)計(jì)目的。這一特性是此方法具有靈活性的原理所在。以n1=n2=20，p0=0.3，p1=0.5的二階段設(shè)計(jì)為例進(jìn)行敏感性分析，其中PET1和EN分別代表當(dāng)p=p0時(shí)的早期終止概率和期望樣本量，結(jié)果如下：

1.后驗(yàn)概率閾值δ：由表1知，當(dāng)后驗(yàn)概率閾值從0.80增加到0.99時(shí)，I類錯(cuò)誤從0.18下降到0.01，檢驗(yàn)效能從0.95下降到0.66，PET1從0.42增加到0.77，EN從31.67減小到24.55。提示δ對(duì)I類錯(cuò)誤、檢驗(yàn)效能、PET1和EN均有較大影響，較高的閾值需要更多的療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)來(lái)聲稱藥物有效，并導(dǎo)致較低的檢驗(yàn)效能。

表1 后驗(yàn)概率閾值對(duì)設(shè)計(jì)性能的影響

2.預(yù)測(cè)概率截止值γ：由表2知，當(dāng)預(yù)測(cè)概率截止值從0.01增加到0.50，I類錯(cuò)誤從0.06下降到0.04，檢驗(yàn)效能從0.87下降到0.71；PET1從0.24增加到0.89，EN從35.25減小到22.27。提示γ對(duì)PET1和EN影響較大，對(duì)檢驗(yàn)效能影響適中，對(duì)I類錯(cuò)誤影響較??；較高的截止值要求第一階段有更多的療效陽(yáng)性反應(yīng)數(shù)，并導(dǎo)致盡早終止試驗(yàn)。

表2 預(yù)測(cè)概率閾值對(duì)設(shè)計(jì)性能的影響

3.先驗(yàn)分布：根據(jù)二項(xiàng)分布的共軛分布為Beta(a，b)的原理，分別取a=1，b=1代表陽(yáng)性率在(0，1)均勻分布下的無(wú)信息先驗(yàn)；取a=0.3，b=0.7代表p0=0.3下的弱先驗(yàn)信息(相當(dāng)于提供了1個(gè)觀察對(duì)象的信息)；取a=3，b=7代表中度先驗(yàn)信息(相當(dāng)于提供了10個(gè)觀察對(duì)象的信息)；取a=9，b=21代表強(qiáng)先驗(yàn)信息(相當(dāng)于提供了30個(gè)觀察對(duì)象的信息)。p1=0.5(樂(lè)觀)下的先驗(yàn)選擇原理與p0類似，取a=0.5，b=0.5代表p0=0.5下的弱先驗(yàn)信息；取a=5，b=5代表中度先驗(yàn)信息；取a=15，b=15代表強(qiáng)先驗(yàn)信息。

由表3知，在δ=0.95，γ=0.10情況下，當(dāng)p0=0.3時(shí)，隨著a+b的增加，I類錯(cuò)誤從0.03下降到0.01，檢驗(yàn)效能從0.77下降到0.61；PET1從0.61增加到0.89，EN從27.84減小到22.27。提示隨著悲觀先驗(yàn)信息量增大，試驗(yàn)設(shè)計(jì)I類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能逐漸減小，此時(shí)試驗(yàn)很容易早期終止，期望樣本量較小。當(dāng)p1=0.5時(shí)，隨著a+b的增加，I類錯(cuò)誤從0.06增加到0.42，檢驗(yàn)效能從0.85增加到0.99；PET1從0.61下降到0.04，EN從27.84增加到39.29。提示隨著樂(lè)觀先驗(yàn)信息量增大，試驗(yàn)設(shè)計(jì)檢驗(yàn)效能和I類錯(cuò)誤逐漸增加，此時(shí)試驗(yàn)不容易早期終止，期望樣本量較大。在δ=0.95，γ=0.30情況下，也有類似結(jié)果。結(jié)果表明，當(dāng)兩個(gè)貝塔先驗(yàn)參數(shù)a和b的和增加時(shí)，會(huì)支配設(shè)計(jì)性能結(jié)果。

表3 Beta先驗(yàn)對(duì)設(shè)計(jì)性能的影響

對(duì)于上述二階段設(shè)計(jì)，若研究人員的預(yù)期I類錯(cuò)誤為0.05，檢驗(yàn)效能為0.80，為避免先驗(yàn)信息影響試驗(yàn)結(jié)果取Beta(1，1)，通過(guò)選擇δ=0.95，γ=0.10，盡管此時(shí)I類錯(cuò)誤為0.06，但具有更高的檢驗(yàn)效能(0.85)，PET1=0.61，EN=27.84。若研究人員希望試驗(yàn)具有較高的早期終止概率，通過(guò)選擇δ=0.95，γ=0.30，此時(shí)I類錯(cuò)誤為0.05，檢驗(yàn)效能為0.80，EN=24.55，PET1從0.61提高到0.77(表3)。

實(shí)例分析

實(shí)例1：該II期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效[9]。主要終點(diǎn)是蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱治療方案的客觀緩解率(ORR)。目前，單獨(dú)使用吉西他濱治療的ORR(p0)大約為0.07。預(yù)期新治療方案的ORR為0.19(p1)。在α=0.05，1-β=0.90的約束條件下，試驗(yàn)采用Simon最優(yōu)化二階段設(shè)計(jì)，計(jì)劃總?cè)虢M82名受試者。若采用貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)，計(jì)劃兩階段各入組41名受試者。

實(shí)例2：該II期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估吉西他濱聯(lián)合西羅莫司治療晚期骨肉瘤患者療效[10]。主要終點(diǎn)為4個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率(PFSR)。該研究無(wú)效假設(shè)的p0=0.20，備擇假設(shè)的p1=0.40。在α=0.05，1-β=0.80的約束條件下，試驗(yàn)采用Simon極小極大二階段設(shè)計(jì)，計(jì)劃總?cè)虢M33名受試者。若采用貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)，計(jì)劃兩階段各入組17名受試者。

實(shí)例3：該II期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)對(duì)晚期卵巢癌患者維持治療的有效性和安全性[11]。主要終點(diǎn)為一線化療完全緩解18個(gè)月后無(wú)復(fù)發(fā)率。該研究無(wú)效假設(shè)的p0=0.40，備擇假設(shè)的p1=0.60。在α=0.05，1-β=0.80的約束條件下，試驗(yàn)采用Simon最優(yōu)化二階段設(shè)計(jì)，計(jì)劃總?cè)虢M46名受試者。若采用貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)，計(jì)劃兩階段各入組23名受試者。

上述三項(xiàng)實(shí)例研究貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)先驗(yàn)均取Beta(1，1)，搜索選取的關(guān)鍵參數(shù)均為δ=0.95，γ=0.10。貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與Simon二階段設(shè)計(jì)結(jié)果比較如表4。

表4 貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與Simon二階段設(shè)計(jì)結(jié)果比較

由表4知，三項(xiàng)臨床實(shí)例研究Simon方法的最優(yōu)化設(shè)計(jì)和極小極大設(shè)計(jì)都無(wú)法在兩階段給出均衡樣本，貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與實(shí)際臨床研究所選取的Simon二階段設(shè)計(jì)結(jié)果具有相同或相近的總樣本量，兩階段樣本均衡，總樣本量下的無(wú)效停止臨界值相同。三項(xiàng)實(shí)例研究的貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與Simon二階段設(shè)計(jì)兩種方法I類錯(cuò)誤相近，但檢驗(yàn)效能更加顯著，早期終止概率較小，期望樣本量偏大。

討 論

Simon二階段設(shè)計(jì)雖然是目前II期臨床試驗(yàn)應(yīng)用較多的方法，但Simon最優(yōu)化設(shè)計(jì)和Simon極小極大設(shè)計(jì)都不能平衡兩個(gè)階段樣本量，有時(shí)兩種方法給出的總樣本量懸殊較大。研究發(fā)現(xiàn)，最優(yōu)化設(shè)計(jì)通常在不到總樣本量50%的情況下提前進(jìn)行期中分析；Simon極小極大設(shè)計(jì)則傾向于在后期使用50%以上的總樣本量進(jìn)行期中分析[6]。當(dāng)?shù)谝浑A段與第二階段的樣本數(shù)量之比(n1：n2)顯著小于1時(shí)，如果早期終止試驗(yàn)，第一階段較少樣本量積累的數(shù)據(jù)信息有限，可能不能充分代表目標(biāo)人群。相反，當(dāng)n1：n2顯著大于1時(shí)，二階段設(shè)計(jì)可節(jié)省的潛在樣本量就很小[13]。Jung等人[12]提出了一種圖形化方法尋找比極小極大設(shè)計(jì)或最優(yōu)化設(shè)計(jì)更有利的折衷設(shè)計(jì)。Ye等人[13]提出了一種保持總樣本量與Simon設(shè)計(jì)相當(dāng)?shù)钠胶舛A段設(shè)計(jì)。Lee和Liu開發(fā)了一種連續(xù)監(jiān)測(cè)的貝葉斯預(yù)測(cè)概率設(shè)計(jì)[14]，可以針對(duì)任意入組隊(duì)列大小和任何期中時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測(cè)。然而，在實(shí)際工作中，出于臨床研究中心實(shí)際招募患者能力和速度的考慮，有時(shí)需要預(yù)先確定試驗(yàn)的總樣本量[7-8]，以上方法均不能解決此類問(wèn)題。

本研究提出的預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)可以在預(yù)定總樣本量的條件下，自由確定期中分析時(shí)的樣本量，特別是可通過(guò)平衡兩階段的樣本量，提高其統(tǒng)計(jì)效能和總樣本量分配的合理性。在實(shí)際操作中，除了根據(jù)臨床研究中心招募能力與速度等實(shí)際情況確定總樣本量外，通?？蓞⒖糞imon二階段設(shè)計(jì)給出的總樣本大小確定其總樣本量，這樣一則為合理確定總樣本量提供了方法學(xué)參考，使其容易被習(xí)慣于使用傳統(tǒng)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)工作者接受；另一方面，也為貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)和Simon二階段設(shè)計(jì)的合理比較提供了基礎(chǔ)。根據(jù)無(wú)信息或弱信息先驗(yàn)相較于強(qiáng)信息先驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)性能影響較小的靈敏度分析結(jié)果(表3)，我們建議，在目前的實(shí)際應(yīng)用中，若沒(méi)有良好的先驗(yàn)信息做支持而采用無(wú)信息先驗(yàn)，在預(yù)定總樣本量時(shí)，貝葉斯預(yù)測(cè)概率方法的總樣本量應(yīng)不少于Simon極小極大設(shè)計(jì)的總樣本含量。

從設(shè)計(jì)效果看，當(dāng)Simon二階段設(shè)計(jì)的兩種方法給出不同樣本量的非平衡設(shè)計(jì)時(shí)，貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)可以在極小極大設(shè)計(jì)或最優(yōu)化設(shè)計(jì)相同或相近的總樣本量條件下，設(shè)置兩階段平衡樣本，并可控制與Simon二階段設(shè)計(jì)相近的I類錯(cuò)誤。本研究的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)實(shí)例提示，貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)在犧牲早期終止概率的條件下，獲得了比Simon二階段設(shè)計(jì)更高的檢驗(yàn)效能(表4)。在某些情況下，這一結(jié)果具有重要的臨床意義，因?yàn)樵谠缙谂R床試驗(yàn)中，提高檢驗(yàn)效能(控制II類錯(cuò)誤)比控制I類錯(cuò)誤常常更有實(shí)際意義。因?yàn)檠芯空邔幵该罢`判的風(fēng)險(xiǎn)(在后續(xù)研究中仍可糾正)，而不愿意漏掉可能有效的試驗(yàn)藥物。通過(guò)調(diào)整減小預(yù)測(cè)概率截止值γ以增加檢驗(yàn)效能，貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)早期終止概率比Simon二階段設(shè)計(jì)更為保守，期望樣本量較大(表4)，也體現(xiàn)了設(shè)計(jì)者的上述考慮。貝葉斯預(yù)測(cè)概率在設(shè)計(jì)上的這一靈活特性為在樣本量有限的條件下全部利用現(xiàn)有的樣本數(shù)據(jù)，在需要保守終止試驗(yàn)(通過(guò)降低早期終止試驗(yàn)概率而提高把握度)方面提供了一種可行的方法，這對(duì)目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中某些靶向藥物的初篩具有現(xiàn)實(shí)意義，因?yàn)樵诖祟悇?chuàng)新性設(shè)計(jì)中，在具有可利用的樣本量條件下，并不希望過(guò)早終止試驗(yàn)，以免漏掉一些有希望的靶點(diǎn)藥物。

通過(guò)進(jìn)一步調(diào)整增加預(yù)測(cè)概率截止值γ，貝葉斯預(yù)測(cè)概率法可在適當(dāng)降低檢驗(yàn)效能的基礎(chǔ)上提高早期終止概率。例如p0=0.20，p1=0.40的實(shí)例2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)預(yù)測(cè)概率截止值γ從0.10增加到0.20時(shí)，該設(shè)計(jì)得r1/n1=4/17，r/N=10/34，α=0.05，power=0.81，PET1=0.76，EN=21.11。此時(shí)貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)I類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能與Simon兩種設(shè)計(jì)方法相當(dāng)，早期終止概率更高，期望樣本量比極小極大設(shè)計(jì)更小(表4)。實(shí)際上，特定的停止標(biāo)準(zhǔn)通常是每個(gè)試驗(yàn)所獨(dú)有的，包括倫理和臨床實(shí)際考慮，如患者的風(fēng)險(xiǎn)/利益、可用資源、機(jī)會(huì)成本和總體檢驗(yàn)效能等[15]。因此貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)高度靈活的優(yōu)勢(shì)為實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)獨(dú)有的操作特征提供了選擇。

盡管該貝葉斯預(yù)測(cè)概率法具有高度靈活的特點(diǎn)，但該法在確定后驗(yàn)概率閾值和預(yù)測(cè)概率截止值時(shí)具有一定的主觀性，按照貝葉斯臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，這些參數(shù)的制定需要研究者和統(tǒng)計(jì)者共同商討并需要和臨床試驗(yàn)監(jiān)管者進(jìn)行事先溝通；加之貝葉斯預(yù)測(cè)概率設(shè)計(jì)的計(jì)算明顯復(fù)雜于Simon設(shè)計(jì)，因此貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)對(duì)臨床試驗(yàn)研究者提出了更高要求。我們認(rèn)為，貝葉斯預(yù)測(cè)概率二階段設(shè)計(jì)與Simon二階段設(shè)計(jì)各有其適用場(chǎng)景及優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況合理選擇。