【中圖分類號】R735.3+7 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）06-432-02

1.前言

核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）是一個轉錄因子家族，參與多種生物反應的調控。多年的深入研究表明，NF-κB幾乎在所有類型的細胞中都有表達，基因大分子的促進劑/增強劑中存在有特定的NF-κB結合位點[1]。NF-κB調控和參與許多腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的基因的表達，如增殖、遷移和凋亡。在許多人類惡性腫瘤中檢測到異常的NF-κB激活。近年來，許多研究集中于闡明NF-κB激活的功能后果及其信號機制。NF-κB已被證明是治療癌癥的一個有趣的治療靶點[2， 3]。NF-κB轉錄因子家族廣泛存在于真核細胞中?；罨竽芘c許多基因啟動子區(qū)域的固定核苷酸序列結合而啟動基因轉錄，參與多種疾病的發(fā)病過程，例如自身免疫性疾病，慢性炎癥性疾病等，不僅與細胞的增殖、凋亡、生長分化、細胞周期及機體的免疫應答狀態(tài)有關，而且還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉移有密切關系。NF-κB家族由經典和非經典信號傳導途徑激活，其在信號成分和生物學功能中都不同。NF-κB轉錄因子在先天性和獲得性免疫應答、細胞增殖、細胞調亡和炎癥等生理過程中起著關鍵作用[4， 5]。NF-κB的異常調節(jié)及其活性的信號通路參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及對化療和放療的抵抗[6， 7]。

在世界范圍內，人類死因中大約四分之一的死亡是由癌癥引起的。大腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，全世界結直腸癌發(fā)病率正以平均每年2.2%的速度增加。在發(fā)達國家諸如英國，男性結腸癌發(fā)病率為17人/10萬人，女性為13人/10萬人;男性直腸癌為14人/10萬人，女性為8人/10萬人。在美國，每年有大約95，000 和40，000 例的病人分別診斷為結腸癌和直腸癌新病例。在過去的幾十年中，亞洲的大腸癌發(fā)病率迅速增加，其主要原因是肥胖，水果和蔬菜飲食不足，缺乏身體活動，吸煙和久坐的生活方式是大腸癌的危險因素。結腸癌發(fā)病率最低是非洲和印度[8]。隨著我國經濟發(fā)展和人們生活方式日益西化，近年來大腸癌的發(fā)病率日漸上升，大腸癌已是我國最常見的惡性腫瘤之一，居我國惡性腫瘤死亡順位第五位，嚴重威脅著人們的健康。因此，研究大腸癌的發(fā)生發(fā)展侵襲轉移機制，從而尋找出阻斷其發(fā)生發(fā)展侵襲轉移的方法，保障人民生命安全尤為重要。人們通過多年的研究，發(fā)現NF-κB與大腸癌的發(fā)生發(fā)展有關。本文就NF-κB與大腸癌的發(fā)生發(fā)展關系作一綜述。

2.NF-κB 信號通路構成與激活

NF-κB 通常以二聚體或異二聚體的形式存在，以p50/p65 異二聚體形式存在于細胞質中，NF-κB轉錄因子家族由NF-κB1（P50 及其前體P105）、NF-κB2（P52 及其前體P100）、RelA（也稱P65）c-Rel 和RelB組成，它們的共同特點就是在N末端具有一個由300 個氨基酸組成的Rel 同源結構域（Relhomologydomain，RND），負責與DNA結合、二聚體化及與NF-κB抑制性蛋白（InhibitorκB，IKB）家族成員相互作用。RelA、c-Rel和RelB的C末端包含一個轉錄激活結構域（Transcriptional activation domain TAD），此結構域不含P52（P100）、P50（P105），因此需要與其他細胞因子相互作用來正向調節(jié)轉錄。在C端還包含一個錨蛋白重復序列，負責后續(xù)在細胞質中的分離與失活。IκB是一種能特異性結合并抑制NF-κB的蛋白，它與p50/RelA 異源二聚體結合形成三聚體，從而使NF-κB以失活狀態(tài)存在于細胞漿中。哺乳動物的IκB蛋白家族包括IκBα、IκBβ、IκBγ/p105、IκBε、IκBδ、p100和Bcl-3七個成員。其中，IκBδ、Bcl-3和p100核調節(jié)蛋白，調節(jié)核內與NF-κB相互作用的基因轉錄。正常狀態(tài)下， NF-κB與其調節(jié)蛋白IκB結合后，以非活性形式存在于細胞質中， 在IκB激酶（IKK）作用下，IκB可發(fā)生32、36位絲氨酸磷酸化而降解，并與NF-κB 分離，此時NF-κB 可以轉位進入細胞核內與靶基因啟動子結合，迅速誘導靶基因mRNA的合成[9， 10]。

NF-κB的激活有兩種途徑，即經典的NF-κB激活途徑和旁路激活途徑。經典的NF-κB 信號通路調節(jié)許多生物過程，包括樹突細胞激活，B 淋巴細胞存活和成熟以及淋巴器官發(fā)生。經典的NF-κB通路響應不同免疫受體的刺激，并導致快速而短暫的NF-κB激活。NF-κB信號通路經典激活途徑，通常由細菌或病毒感染產生炎性因子，例如TNF-α、IL-1 等與其相關受體結合后，激活IKK 三聚體復合物，導致IκB磷酸化降解，從而釋放出P50/P65 異源二聚體復合體，轉運至胞核內，結合κB轉錄位點，進而激活靶基因的表達。細胞內信號級聯(lián)反應的第一步是激活TGFβ激活的激酶1（TAK1：也稱為MAP3K7），后者依次激活由（IKKα和IKKβ）組成的三聚體IκB 激酶（IKK）復合物和IKKγ;也稱為NEMO 亞基。然后IKK 復合物磷酸化IκBα或其他IκB家族成員，如p105。磷酸化的IκB家族成員經歷泛素化和蛋白酶體降解，導致經典NF-κB家族成員的釋放和核易位，主要是NF-κB1p50-RELA和NF-κB1p50-c-REL二聚體。IKK 介導的p105磷酸化將這種IκB樣分子靶向完全降解，盡管它也可以在一些細胞類型中促進p105處理（即NF-κB1p50的產生），從而促進p105其中包括NF-κBp50，RELA和c-REL。遺傳證據表明，IKKγ和IKKβ對介導磷酸化依賴性IκBα降解和經典NF-κB核易位至關重要，而IKKα似乎在激活經典NF-κB途徑中起支持作用[11]。

相反，非經典NF-κB途徑的激活基于p100的加工。與p105的本構加工不同，p100的加工過程受到嚴格控制并以嚴格誘導的方式進行。信號誘導的p100處理導致NF-κB2p52的產生以及p100相關的NF-κB成員的核移位，主要是RELB和NF-κB2p52。p100的加工通過其在特定C端絲氨酸殘基（絲氨866和870）上的磷酸化來誘導，其通過募集E3泛素化連接酶βTrCP來觸發(fā)p100泛素化。非經典NF-κB途徑的中心信號傳導成分是NF-κB誘導激酶（NIK;也稱為MAP3K14），其通過激酶IKKα的激活誘導p100磷酸化。與典型NF-κB途徑的快速和瞬時激活相反，非典型NF-κB途徑的激活特征性地緩慢且持久。典型的非經典NF-κB途徑誘導劑是腫瘤壞死因子受體（Tumor necrosis factorreceptor. TNFR）超家族成員的配體[9， 12]。

3.NF-κB 信號通路與大腸癌的發(fā)生發(fā)展

大腸癌是世界范圍內主要的公共衛(wèi)生問題。局部侵襲性和遠處轉移是導致死亡的主要原因[13]。近些年來，盡管在診斷和治療方面取得了很大進展，但腫瘤轉移的潛在機制仍不明確。在結腸癌的發(fā)病機制研究中，NF-κB信號通路被認為是一種重要的信號通路。NF-κB信號通路在正常和各種癌癥組織的增殖、發(fā)育、存活中起著至關重要的作用。NF-κB參與了多種調控凋亡基因和增生相關基因的轉錄，從而調控腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6， 11， 14]。

經典的NF-κB通路誘導編碼干細胞相關因子的基因的表達，此外，通過IKKβ調節(jié)腸干細胞，已發(fā)現過表達IKKβ導致β-連環(huán)蛋白/WNT信號傳導的活化，從而誘導增殖和腫瘤的形成。這些結果表明，NF-κB和WNT信號傳導都可以驅動腸道腫瘤發(fā)生。p65通過CBP 與β-連環(huán)蛋白/Tcf 結合，從而增強WNT信號并誘導腸非干細胞的去分化，并且通過這樣做，為它們提供腫瘤干細胞特性。NF-κB活性依賴于TNFα和K-Ras，它們增強β-連環(huán)蛋白和CBP之間的相互作用。經典的NF-κB通路是腸干細胞增殖和腫瘤起始的重要介質。在APC丟失后的結腸癌變過程中，p65在依賴于RAC1表達的過程中與干細胞標記基因Lgr5，Olfm4和Rgmb的啟動子區(qū)域結合。另外，越來越多的證據表明炎癥參與不同上皮腫瘤的發(fā)展。在結腸中，這可以通過菌群內微生物誘導的腸道干細胞中先天免疫反應之間的相互作用來證明，這個過程被NF-κB廣泛調控[15， 16]。由于NF-KB通路持續(xù)激活可能導致COX-2過度表達，引起腸黏膜細胞過度增生，成為結腸癌形成的早期事件，并在結腸癌的浸潤和轉移中起到重要作用。已有研究顯示NSAIDs可減少IBD和遺傳性結腸癌患者的腺瘤和結腸癌發(fā)展。此外，COX-2抑制劑已被證明可以預防腺瘤和散發(fā)性腺瘤樣病變的復發(fā)[17]。NF-κB在上皮細胞中的激活直接參與結腸炎相關大腸癌的促進和進展步驟。細胞周期蛋白D1和cMyc是兩種NF-κB靶基因，并在細胞生長和增殖中起重要作用。新血管的形成對于腫瘤進展是必不可少的，其依賴于由NF-κB上調的生長因子（例如TNF，VEGF）和趨化因子（例如單核細胞趨化蛋白-1、IL-8）[18]。有報道稱，炎癥性腸?。↖BD）中NF-κB的激活增加了患者結直腸癌（CRC）的風險。NF-κB激活可誘導細胞轉化，介導細胞增殖，通過上調抗凋亡蛋白，防止癌前和惡性細胞的清除。此外，NF-κB可能通過調節(jié)參與細胞增殖（cyclind1）、血管生成（VEGF、IL-8、COX2）和轉移（MMP9）的多種靶基因的表達，促進CRC的進展[19]。在潰瘍性結腸炎，克隆恩病和非特異性結腸炎患者的上皮細胞和巨噬細胞中檢測到NF-κB蛋白，從而為組成型NF-κB活化提供證據。促炎癥刺激物，如通過Toll樣受體或細胞因子（如TNF-α和IL-1α）的細菌產物誘導不同細胞類型中的NF-κB激活。另一方面，活化的NF-κB易位至細胞核，誘導細胞因子如TNF-α和IL-6 以及趨化因子的表達，所有這些都與炎癥相關的組織損傷有關。這種升高的IKK/NF-κB活性可能會導致某些腫瘤發(fā)生，粘附蛋白，趨化因子和促進細胞存活的細胞凋亡抑制因子的異常上調。因此，NF-κB可能通過維持腸道粘膜持續(xù)的炎癥過程而導致結腸炎相關性結腸癌的發(fā)生[12， 18]。在結腸炎相關腸癌的動物模型中獲得的實驗數據表明，抑制白細胞介素6（IL-6）反式信號傳導可以減少了結腸癌的數量和大小。IL-6 是一種多功能的NF-κB調節(jié)的細胞因子，其作用于上皮細胞和免疫細胞，并調節(jié)CRC腫瘤發(fā)生期間的腫瘤前生長[15]。研究表明E-鈣粘蛋白的破壞或表達減低是促進實體瘤細胞遷移和侵襲的主要因素。E-鈣粘蛋白是介導上皮組織中鈣依賴性細胞-細胞粘附的跨膜糖蛋白的成員。E-鈣粘蛋白抑制腫瘤細胞侵襲，可能是通過抑制腫瘤細胞并阻止腫瘤細胞的移動實現的。已顯示NF-κB可以調節(jié)許多不同表達的基因，并涉及癌細胞增殖，腫瘤發(fā)生和轉移[12， 15]。

4.總結和展望

NF-κB信號通路的激活與大腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。NF-κB信號通路包括經典和非經典途徑，被認為是癌癥治療的潛在靶點，細胞培養(yǎng)實驗和動物模型對于使用NF-κB抑制劑為新的抗癌療法提供有力的理論依據。但是，目前仍有一些問題有待解決。例如，IKKβ抑制劑抑制IκB磷酸化和降解，以及隨后經典的NF-κB信號傳導途徑，在結腸癌中僅有部分抑制NF-κB活化，并且在頸部和頭部癌癥中不起作用。因此，不同的NF-κB亞基在不同的癌癥類型中，特別是惡性腫瘤的生物學行為（如存活，增殖，血管生成，分化和轉移）中的具體作用需要進一步探索。炎癥與癌癥之間的聯(lián)系現在普遍被接受，但問題是抗炎是否是癌癥治療的最佳目標。理想的NF-κB抑制劑應該能夠阻止NF-κB的激活而對其他信號沒有任何明顯的影響途徑，并應避免長期免疫抑制。這些問題在未來的研究中，仍需進一步的探索和驗證。

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作者簡介：李素艷，女，壯族，1974年10月生，廣西巴馬人，醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師，廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，研究方向：醫(yī)院感染管理、消化道腫瘤分子機制

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