李運嬋 孫樹玲 何慶國 陳健 楊亞偉 劉科攀

摘要：目前，哮喘及慢性阻塞性肺病已成為一種常見的慢性疾病，鹽酸溴己新臨床上用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫的治療，尤其適用于粘痰咳出的困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的氣急等癥。霧化吸入劑具有起效迅速，可減少藥物劑量，降低患者胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率的優(yōu)勢。該文對鹽酸溴己新霧化吸入制劑的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀進行綜述。

關(guān)鍵詞：鹽酸溴己新;霧化吸入;研究現(xiàn)狀

【中圖分類號】R563.1 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）06-360-01

哮喘及慢性阻塞性肺?。ˋsthma/COPD）為一類常見的慢性疾病，全球范圍內(nèi)哮喘患者[1]約有3.34億人，COPD患者約有3.28億人，預(yù)計2030年，COPD將成為美國第三大致死性疾病。隨著2020年新冠肺炎全球性的爆發(fā)，人們迫切需要研究及提高針對肺部治療的藥物，據(jù)日本感染學會的報道，新冠肺炎患者在使用治療哮喘的藥物后，癥狀得到顯著改善，患者通過吸入藥物直接到達肺部，其有效的抑制了由于新冠病毒增殖引發(fā)的肺部炎癥。

1 鹽酸溴己新的藥理作用

鹽酸溴己新（必嗽平）是藥用植物鴨嘴花中提出的有效成分番爵床堿合成的新型粘液溶解性祛痰劑，有較強的溶解粘痰的作用[2]。鹽酸溴己新可使痰中的粘多糖纖維素或粘蛋白裂解降低痰液粘度;還作用于氣管、支氣管腺體細胞分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，改善分泌的流變學特性和抑制粘多糖合成，使粘痰減少，從而稀釋痰液，易于咳出。

2 鹽酸溴己新的發(fā)展歷程

鹽酸溴己新最早于20世紀60年代在德國上市，20世紀70年代在國內(nèi)上市，劑型包括口服片劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑等，臨床上用于急慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫的治療，尤其適用于粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的氣急等癥。主要代謝產(chǎn)物為氨溴索、溴凡克新。鹽酸溴己新具有稀釋黏液、降低黏液黏稠度、溶解黏液、清除痰液[3]、與抗生素產(chǎn)生協(xié)同等多重作用，且鹽酸溴己新用量小、體內(nèi)代謝吸收完全，不良反應(yīng)小，不僅可以靜脈推注，而且可以霧化吸入，相比單獨使用鹽酸氨溴索效果更佳。

3 霧化吸入的優(yōu)勢及應(yīng)用

3.1 吸入制劑的定義及優(yōu)點

吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。相比口服用藥途徑[4]，吸入制劑可避免肝臟首過效應(yīng)，具有奏效快、劑量小、藥物局部濃度高、刺激性小、使用方便、患者順應(yīng)性好、全身不良反應(yīng)少、適用于長期治療等優(yōu)點，世界衛(wèi)生組織已推薦其為哮喘、慢性阻肺等呼吸道疾病的首選療法，在我國具有廣闊的市場發(fā)展前景。

3.2霧化吸入鹽酸溴己新的應(yīng)用

霧化吸入將物理治療與化學治療相結(jié)合，借助高速氣流將藥液撞擊成5微米以下的氣霧微粒通過氣體產(chǎn)生的動力及患者吸氣到達終末細支氣管和肺泡，使分泌物黏稠度降低，易于咳出。它具有濕化氣道，控制呼吸道感染，消除炎癥，減輕呼吸道黏膜水腫，稀釋痰液，幫助祛痰，改善通氣功能，防止低氧血癥，解除支氣管痙攣，保持呼吸道通暢等功能。

2019年12月武漢爆發(fā)的COVID-19主要感染人體呼吸系統(tǒng)，霧化吸入溴己新成為首選治療方式。楊勇等在溴己新治療新型冠狀病毒肺炎的潛在機制分析一文中，借助已有病毒性文獻，對新型冠狀病毒感染通路進行了系統(tǒng)總結(jié)，并運用SWISSDOCK分子模擬方法對關(guān)鍵靶點和上市藥物系統(tǒng)的虛擬藥物篩選，發(fā)現(xiàn)溴己新具有獨特的潛在抗病毒機制，TMPPSS2/ACE2通路是新型冠狀病毒進入肺部和其他組織細胞最高效和主要的途徑，而呼吸祛痰藥物鹽酸溴己新體外可強烈抑制TMPPSS2蛋白酶（主要感染通路），中和溶酶體pH抑制病毒（次要感染通路），具有潛在抑制病毒Mpro蛋白酶及S-蛋白/ACE2結(jié)合，同時促二型肺泡細胞排出表面活性劑，內(nèi)源抗病毒多肽，保證肺部通氣及維護肺泡功能，防止痰液聚集，降低痰液粘性，預(yù)防高流氧氣推動痰液阻塞氣道，其毒副作用極低，罕見體內(nèi)代謝快，允許高沖擊劑量，可與其他藥物產(chǎn)生協(xié)同增效作用，并延長至患者出院后兩周。鹽酸溴己新老藥新用，作為一線藥物應(yīng)用于新冠肺炎治療，具有氨溴索不可替代的作用，推薦進行深入臨床研究，作為新冠肺炎的一線用藥。

4 鹽酸溴己新霧化吸入劑與現(xiàn)有技術(shù)相比的優(yōu)勢

技術(shù)優(yōu)勢：首先鹽酸溴己新吸入溶液為多劑量無菌制劑，除需要雙級0.22?m除菌過濾，B級背景A級層流灌裝生產(chǎn)環(huán)境外，尚需要對直接接觸藥液的包材、灌裝密封后產(chǎn)品進行滅菌，提高產(chǎn)品的無菌保障水平;其次，本品為霧化吸入給藥，其霧化后氣溶膠的粒徑分布、微細粒子劑量對霧化吸入劑的有效性、安全性均有重要影響。

臨床優(yōu)勢：霧化吸入療法可提高呼吸道藥物濃度，減少給藥劑量，降低藥物在其他組織中的分布，降低藥物副作用;對于不方便口服給藥和血管給藥的老人、病重患者及兒童患者，是重要、理想的給藥途徑。

市場需求優(yōu)勢：發(fā)達國家和地區(qū)已廣泛上市應(yīng)用，唯獨國內(nèi)沒有該類品種上市。吸入制劑逐步OTC化，鹽酸溴己新霧化吸入劑可填補祛痰類藥物吸入溶液劑的國內(nèi)空白。

5結(jié)語

由于霧化吸入療法的突出優(yōu)點和制劑新劑型技術(shù)的發(fā)展，霧化吸入制劑的開發(fā)具有良好的前景。隨著對鹽酸溴己新霧化吸入制劑研究的深入以及臨床表現(xiàn)，其一定具有良好的應(yīng)用前景。

參考文獻：

[1] Kuzmov A， Minko T. Nanotechnology approaches for inhalation treatment of lung diseases[J]. J Control Release，2015，219： 500-518.

[2] 鄭鳳霞鹽酸溴己新在小兒支氣管肺炎中的臨床應(yīng)用 [J/OL].中華肺部疾病雜質(zhì)（電子版）2014，7（3）： 347-348.doi： 10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.03.027

[3] 苑麗，李建華，趙金鳳等鹽酸溴己新祛痰效果的研究 [J] 黑龍江畜牧獸醫(yī)，2008，9（3）：93-94

[4] 周學海，張成飛，楊敏等肺部吸入制劑評價方法研究進展 [J]. 藥物評價研究，2019，42（9）： 1891-1895.

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