王培柱 張畢明

1滕州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 277500；2湖南師范大學(xué)附屬長沙市第四醫(yī)院 410006

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥，根據(jù)其疾病嚴(yán)重程度分為輕度急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中 度 急 性 胰 腺 炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和重度急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。MAP病情較輕，具有自限性；而MSAP和SAP病情兇險(xiǎn)，常伴有局部并發(fā)癥和各器官功能衰竭，病死率高達(dá)20%～30%［1］。目前對AP的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，臨床上缺乏有效的治療方法，主要以預(yù)防和對癥支持治療為主，因此，如何早期判斷AP的嚴(yán)重程度并采取有效的干預(yù)措施具有重要的意義［2］。大量循證醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果證實(shí)，炎癥因子在AP的病理過程中起重要作用。AP時(shí)從受損的胰腺細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞中大量釋放的炎癥因子（包括抗炎因子和促炎因子），觸發(fā)瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)出現(xiàn)全身性炎癥綜合征（SIRS），是導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）甚至死亡的重要原因［3］。本研究擬通過觀察AP患者病程早期有關(guān)炎癥因子水平的變化規(guī)律，分析探討血清白細(xì)胞介素-6、8、10和22（IL-6、IL-8、IL-10、IL-22）在AP診斷和病情評估中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月至2020年3月期間滕州市中醫(yī)院收治的188例AP患者，其中男性115例，女性73例，年齡（44.6±13.4）歲。所有患者在出現(xiàn)臨床癥狀后24 h內(nèi)就診入院，排除惡性腫瘤、糖尿病、胃腸及自身免疫性疾病史。入院當(dāng)天對患者進(jìn)行急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring SystemⅡ，APACHEⅡ）評分。所有患者的診斷和修正診斷均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》［4］，其中輕度123例（MAP組）、中度37例和重度28例（MSAP+SAP組）。MAP組患者中男性70例，女性53例，年齡（43.7±13.7）歲；MSAP+SAP組患者中男性45例，女性20例，年齡（45.0±13.3）歲。選取同期來滕州市中醫(yī)院體檢的30名健康成人作為對照組，其中男性17例，女性13例，年齡（45.3±11.8）歲。上述各組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 血清炎癥因子的檢測 對照組在體檢當(dāng)天，所有患者在入院第1、3、7、10天清晨空腹抽取靜脈血5ml，3000轉(zhuǎn)/min，離心10 min，離心半徑為16 cm，分離血清置于-20℃待檢。血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-2的檢測均采用武漢華美生物工程有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒，嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作，使用美國酶標(biāo)儀ELX808在450 nm處測吸光度值，再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本中IL-6、IL-8、IL-10和IL-22的濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Pearson做相關(guān)性分析；采用受試者工作特征曲線（ROC）及其曲線下面積（AUC）檢測各觀察指標(biāo)對急性胰腺炎的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清IL-6、IL-8、IL-10和IL-22水平比較兩組AP患者入院時(shí)的血清IL-6、IL-8、IL-22水平均明顯高于對照組（均P＜0.05）；第3、7、10天呈進(jìn)行性下降；但第10天的血清IL-6、IL-8、IL-22水平仍明顯高于對照組（均P＜0.05）。MSAP+SAP組患者各時(shí)間點(diǎn)的血清IL-6、IL-8、IL-22水平均明顯高于MAP組（均P＜0.05）。MAP組患者入院時(shí)的血清IL-10水平明顯高于對照組（P＜0.05）；第3、7天呈進(jìn)行性下降，第10天恢復(fù)至正常，與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MSAP+SAP組患者入院時(shí)的血清IL-10水平稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；第3、7、10天呈進(jìn)行性下降，且均明顯低于對照組（均P＜0.05）；見表1。

表1 兩組胰腺炎患者與健康對照組血清IL-6、IL-8、IL-10和IL-22水平比較（pg/ml,±s）

表1 兩組胰腺炎患者與健康對照組血清IL-6、IL-8、IL-10和IL-22水平比較（pg/ml,±s）

注：IL-6為白細(xì)胞介素-6、IL-8為白細(xì)胞介素-8、IL-10為白細(xì)胞介素-10、IL-22為白細(xì)胞介素-22，MAP為輕度急性胰腺炎，MSAP為中度急性胰腺炎，SAP為重度急性胰腺炎，對照組為健康人群；“-”表示無數(shù)據(jù)

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2.2 急性胰腺炎患者血清炎癥因子與APACHEⅡ評分相關(guān)性分析 MAP組和MSAP+SAP組急性胰腺炎患者的APACHEⅡ評分分別為（5.47±1.28）分、（18.05±5.04）分。急性胰腺炎患者血清IL-6、IL-8、IL-22水平與APACHEⅡ評分呈顯著正相關(guān)（分別為r=0.800、0.785、0.803，均P＜0.01）；血清IL-10水平與APACHEⅡ評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.556，P＜0.01）；見圖1。

圖1 188例急性胰腺炎患者血清炎癥因子含量與APACHEⅡ評分相關(guān)性分析（A為血清IL-6與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析，B為血清IL-8與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析，C為血清IL-10與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析，D為血清IL-22與APACHEⅡ評分的相關(guān)性分析；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砉δ芎吐越】禒顩r評分系統(tǒng)Ⅱ，IL-6為白細(xì)胞介素-6、IL-8為白細(xì)胞介素-8、IL-10為白細(xì)胞介素-10、IL-22為白細(xì)胞介素-22）

2.3 血清炎癥因子診斷SAP的ROC曲線分析 急性胰腺炎患者入院時(shí)的血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22水平用于診斷SAP的靈敏度、特異度、Cut-off、Youden指數(shù)、P值見表2。繪制ROC曲線，比較各血清炎癥因子用于診斷SAP的診斷效率，其中血清IL-22早期診斷效能最大（AUC=0.948），靈敏度及特異度分別為0.938和0.813，見圖2。

表2 188例急性胰腺炎患者入院時(shí)血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22水平診斷SAP的AUC比較

圖2 血清炎癥因子診斷重癥急性胰腺炎的ROC曲線（A為血清IL-6、IL-8、IL-22用于診斷SAP的ROC曲線，B為血清IL-10用于診斷SAP的ROC曲線；SAP為重度急性胰腺炎，ROC為受試者工作特征曲線；IL-6為白細(xì)胞介素-6、IL-8為白細(xì)胞介素-8、IL-10為白細(xì)胞介素-10、IL-22為白細(xì)胞介素-22）

3 討 論

目前國內(nèi)預(yù)測AP病情變化方法主要依靠臨床癥狀、生化檢測結(jié)果或影像學(xué)結(jié)果，不能早期、動(dòng)態(tài)、快速地監(jiān)測AP病情變化［5-6］。細(xì)胞因子在AP的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了極其重要的作用，患者血清細(xì)胞因子水平反映胰腺炎病情的嚴(yán)重程度［7-8］。本研究對AP患者血清進(jìn)行多節(jié)點(diǎn)組合細(xì)胞因子監(jiān)測，觀察其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，評價(jià)其診斷效率。

IL-6是炎性反應(yīng)啟動(dòng)因子，能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集和炎癥因子瀑布式釋放，還能刺激肝臟合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，引起胰腺局部損傷，是預(yù)測胰腺炎病理變化的重要指標(biāo)［9］。本研究結(jié)果顯示，兩組AP患者血清IL-6水平均明顯高于對照組，且從入院第1天至第3、7、10天呈遞減趨勢，MSAP+SAP組患者血清IL-6水平又明顯高于MAP組。大量的臨床研究證實(shí)，可以通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清IL-6水平變化來預(yù)測AP病情的嚴(yán)重程度［10］。本研究也發(fā)現(xiàn)，血IL-6水平用于診斷SAP的最佳閾值為237.925μg/ml，AUC=0.923，靈敏度和特異度分別為0.846、0.911。

IL-8能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化和活化，參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及炎癥急性期反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力［11］。SAP時(shí)單核吞噬細(xì)胞釋放大量的IL-8，大量的中性粒細(xì)胞被趨化至炎癥區(qū)域，釋放彈力酶等炎性物質(zhì)，引起胰腺局部和全身器官的損傷［12］。因此，檢測血清IL-8水平可為SAP患者感染性并發(fā)癥提供有價(jià)值的信息［13］。李晶箴和陳妙［14］的研究證實(shí)，出現(xiàn)感染的AP患者血清IL-8水平明顯高于無感染并發(fā)癥患者。本研究的結(jié)果顯示，SAP組患者血清IL-8水平明顯高于MSAP+MAP組，且血清IL-8水平用于診斷SAP的靈敏度在觀察的4項(xiàng)炎癥因子中最高，但特異度稍差，提示血清IL-8水平是監(jiān)測SAP繼發(fā)感染的靈敏指標(biāo)。

IL-10是重要的炎癥負(fù)反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞因子。本研究發(fā)現(xiàn)，MAP組患者入院時(shí)血清IL-10水平顯著升高，第3、7天呈進(jìn)行性下降，第10天降至正常水平。而MSAP+SAP組患者入院時(shí)血清IL-10水平正常，第3、7、10天呈進(jìn)行性下降，且均明顯低于MAP組患者和對照組，與Sternby等［15］的結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，AP患者血清IL-10水平與APACHEⅡ評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.556），提示血清IL-10在AP的病理過程中可能發(fā)揮著保護(hù)作用。MAP組患者體內(nèi)產(chǎn)生的促炎因子較少，抗炎因子和促炎因子更易平衡，故患者體內(nèi)的血清IL-10水平下降緩慢；而MSAP+SAP患者則由于體內(nèi)促炎因子過度釋放，抗炎因子釋放不足，導(dǎo)致SIRS繼續(xù)進(jìn)展，繼而引起MODS［16］。本研究經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清IL-10水平用于診斷AP的AUC=0.935，靈敏度和特異度分別為0.894、0.862，提示臨床可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清IL-10水平反映患者體內(nèi)抗炎因子與促炎因子的平衡狀態(tài)，可用于預(yù)測病情發(fā)展和結(jié)局。

IL-22是一個(gè)具有雙向效應(yīng)的細(xì)胞因子。一方面IL-22固有性免疫和適應(yīng)性免疫的強(qiáng)力調(diào)節(jié)因子，能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子和抗微生物肽，在組織修復(fù)及宿主防御密中發(fā)揮重要作用；另一方面其也具有促炎致病作用［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組AP患者血清IL-22在入院時(shí)均升至峰值水平，且病情危重的MSAP+SAP組患者峰值更高，隨后IL-22水平逐日下降，說明IL-22與AP病情嚴(yán)重程度相關(guān)。血清IL-22水平與患者APACHEⅡ評分的相關(guān)性（r=0.802）及用于AP的診斷效能（AUC=0.948）均高于其他3項(xiàng)炎癥因子，兼具較好的靈敏度和特異度，提示血清IL-22是一個(gè)評估AP病情的較好指標(biāo)。

APACHEⅡ評分是目前公認(rèn)的AP病情嚴(yán)重程度的評估標(biāo)準(zhǔn)之一，其評分值越高，患者疾病嚴(yán)重程度越高，但其評價(jià)指標(biāo)較多，操作繁瑣，且需要在癥狀發(fā)生48 h后方可進(jìn)行判斷［18］。而血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22檢測不受時(shí)間、病情的限制，可動(dòng)態(tài)觀察，具有方便快捷的特點(diǎn)。本研究也證實(shí)，患者入院時(shí)血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22水平與APACHEⅡ評分呈高度相關(guān)，提示細(xì)胞因子有助于AP患者的早期診斷和病情預(yù)測。

綜上所述，血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22參與急性胰腺炎的發(fā)病過程，且與病情程度有關(guān)。早期密切監(jiān)測血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-22水平的動(dòng)態(tài)變化在AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后評估方面有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。