張麗，吳忠孝，沈燕娜，毛鳳，任有剛，楊謀哲，吳昊

作者單位：315040寧波，寧波市第六醫(yī)院

銀屑病的發(fā)病機制涉及T淋巴細胞 及多種炎癥細胞因子，TNF-在銀屑病發(fā)病中起關鍵作用，針對TNF-靶向性生物制劑靶向阻斷T淋巴細胞活化及特異性細胞因子的釋放為銀屑病患者提供了新的治療手段[1]。TNF-拮抗劑阿達木單抗在治療銀屑病中取得較好的效果[2]。2017年阿達木單抗被批準在中國使用，目前國內(nèi)對長期使用阿達木單抗治療中重度銀屑病的臨床療效及安全性的報道較少，筆者自2018年1月起隨訪使用阿達木單抗治療中重度患者銀屑病患者，分析和評價其療效和轉(zhuǎn)歸情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年12月就診于寧波市第六醫(yī)院的連續(xù)使用TNF-a抑制劑（阿達木單抗）的中重度銀屑病患者98例，其中93例治療超過54周的患者納入分析，男61例，女32例；年齡8～72歲，平均（39.6±11.9）歲，病程2～43年，平均（22.6±6.0）年；合并高血壓17例，高血脂9例，糖尿病15例，肝臟疾病10例，HBcAb（+）40例，腎臟疾病2例，TSPOT（+）22例；曾使用過1種生物制劑3例，2種生物制劑9例。銀屑病皮損面積及嚴重程度（PASI）評分顯示41例為重度斑塊狀銀屑病，合并關節(jié)病性銀屑病10例，紅皮病性銀屑病3例；PASI評分9.2～40.8分，平均（28.46±13.8）分。排除：（1）妊娠、哺乳期或近期有懷孕計劃的女性；（2）活動性結(jié)核、乙型肝炎或肝功能嚴重異常者；（3）HIV感染、嚴重細菌感染及惡性腫瘤等其他免疫功能嚴重低下者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 治療前均行T-SPOT、胸部CT攝片、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）、肝炎病毒抗原和抗體及腫瘤標志物檢查，排除結(jié)核、病毒及嚴重細菌感染。93例患者均接受阿達木單抗（商品名：修美樂，美國艾伯維公司生產(chǎn)）單藥治療，第0周給予初始劑量80 mg皮下注射1次，第1周給予40 mg，以后每2周給予40 mg。治療過程中均使用外用尿素軟膏或其他潤膚劑。

1.3 觀察指標 每次用藥前評估PASI，具體用藥及評價周期為0、2、6、14、22、30、38、46、54周。同時復查血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率及CRP。每3個月進行1次乙肝和結(jié)核感染篩查。PASI改善率=（本次評估平均值－基線平均值）／基線平均值×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%分別標記為PASI 50、PASl75、PASI 90和PASI 100。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，PASI評分采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；PASI改善率采用2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各治療時間點PASI評分及PASI改善率比較 患者總體治療效果較好（圖1～2），阿達木單抗治療期間患者的PASI評分呈總體下降趨勢（P＜0.05），治療22周時PASI值最低，即療效最佳，治療54周PASI評分稍升高，但與22周差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療期間患者的PASI改善率呈總體上升趨勢（P＜0.05），治療22周時PASI改善率最高，即療效最佳，治療54周PASI改善率稍下降，但與22周差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各治療時間點PASI評分及PASI改善率比較

圖1 治療前

圖2 治療12周

2.2 不良反應 3例患者在第2周出現(xiàn)一過性皮疹加重，1例繼續(xù)使用后第4周皮疹好轉(zhuǎn)，另2例加用MTX后好轉(zhuǎn)。2例患者治療期間出現(xiàn)發(fā)熱伴白細胞、中性粒細胞值升高，采用頭孢克洛治療后好轉(zhuǎn)，血常規(guī)正常。1例患者用藥20周后出現(xiàn)全身偶發(fā)散在風團，考慮蕁麻疹，給予西替利嗪10 mg治療后皮疹消退，目前間斷口服西替利嗪。1例在用藥第4周時出現(xiàn)注射區(qū)域風團樣皮損，考慮蕁麻疹，給予口服氯雷他定片10 mg，1次/d，治療4 d，皮損消退，此后每次注射時均出現(xiàn)上述情況，亦予上述處理不影響繼續(xù)治療。

2.3 未持續(xù)用藥達54周的病例分析5例中3例因效果不佳退出，1例患者在3個月復查時T-SPOT陽性，胸部CT顯示正常，目前患者已使用潛伏性結(jié)核感染預防性治療；1例患者在36周時停止治療，其在用藥期間達PASI90緩解。

3 討論

阿達木單抗是TNF-的全人源化IgG1單克隆抗體，可特異性與游離型及膜結(jié)合型的TNF-結(jié)合，阻斷TNF-的生物活性[3]。國內(nèi)外多項多中心隨機對照研究顯示，阿達木單抗作為TNF-a拮抗劑來治療銀屑病患者的療效顯著[4-6]；除了臨床實驗研究外，國外單中心真實世界臨床研究對316例患者使用阿達木單抗治療，并進行為期9年的隨訪，顯示阿達木單抗治療12周時皮疹出現(xiàn)極大改善，并在后續(xù)長期治療中仍能保持較好的維持效果，且治療效果不受體質(zhì)量影響，與既往是否使用生物制劑治療無關，并未出現(xiàn)明顯副作用[7]。

本研究隨訪患者之前均長期間斷使用傳統(tǒng)藥物治療，但皮疹控制不理想。在使用阿達木單抗治療后顯示較好的效果，且第54周時大多數(shù)患者病情緩解仍能較好維持。阿達木單抗與同類藥物相比其免疫源性較低，不易產(chǎn)生中和抗體。本研究發(fā)現(xiàn)既往是否使用生物制劑對阿達木單抗前期效果有影響，在之前有生物制劑使用史的患者中，達到PASI75的時間比未使用過生物制劑的患者要長，在20周以后均達PASI75，在后續(xù)的治療中均能維持PASI75，且達PASI90無明顯區(qū)別。

在感染方面，22例TSPOT陽性患者中胸部顯示肺部結(jié)節(jié)14例，在使用抗?jié)摲Y(jié)核藥治療1個月后開始采用阿達木單抗治療，隨訪未出現(xiàn)結(jié)核活動，并未影響阿達木單抗的效果。對HBcAb（+）患者密切隨訪，未發(fā)現(xiàn)阿達木單抗對乙肝DNA的激活，但值得注意的是我國為結(jié)核和乙肝高發(fā)地區(qū)，在治療過程中需加強監(jiān)測，進一步跟蹤隨訪。有2例患者在治療過程中出現(xiàn)感染，白細胞升高同時出現(xiàn)銀屑病皮疹加重，暫停阿達木單抗治療一次，并同時使用抗生素，在白細胞正常后繼續(xù)使用阿達木單抗治療，患者在后續(xù)觀察中仍能維持PASI75。有3例患者在使用阿達木單抗后銀屑病樣皮疹加重，其中一例出現(xiàn)雙手足膿皰型銀屑病皮疹，另一例斑塊狀銀屑病皮疹加重伴有疼痛，加用甲氨蝶呤16 mg/周，治療后皮疹好轉(zhuǎn)。在本研究隨訪患者中并未對合并癥產(chǎn)生明顯影響。但本研究隨訪不足之處是阿達木單抗在我國的使用時間尚短，目前長期隨訪病例不多，仍需再進一步隨訪以了解長期療效。