彭 莉，王 丹，周燕紅

(1.湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學院五官醫(yī)學院)

隨著生活質(zhì)量的提升，大多數(shù)人都習慣于高葷少素的飲食結(jié)構(gòu)，結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)生率及死亡率呈逐年上升趨勢，年輕化表現(xiàn)越來越突出。據(jù)癌癥登記中心數(shù)據(jù)顯示我國CRC的發(fā)病人數(shù)位居所有惡性腫瘤第四位，死亡率位居第五位[1]。在西方發(fā)達國家CRC的發(fā)生率更高，女性排列第二，男性排列第三，約占全球每年新診出癌癥與癌癥相關(guān)疾病死亡總數(shù)的10%[2]。目前，盡管手術(shù)切除是腫瘤治療的主要方法，但由于CRC臨床表現(xiàn)的隱蔽性及人們對病情的忽視，導致很多患者在初診時都已到達了中晚期或已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)的機會，即使手術(shù)后也易出現(xiàn)復發(fā)。

化療是當代CRC最主要的非手術(shù)治療方法，5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是腫瘤治療最常用的化療藥物，但其毒副反應(yīng)較嚴重，影響患者的生活質(zhì)量。雷替曲塞是一種新型抗葉酸代謝的喹唑啉葉酸鹽類似物，作用機制同5-FU，可阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶(Ts)的合成，不僅增強了細胞毒活性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，且聯(lián)合其它藥物治療可達到減毒增效的作用，同時與5-FU不存在交叉耐藥[3-4]，可應(yīng)用于5-FU的替代治療和耐藥后的二線治療。雷替曲塞作為新一代抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制物可替代5-FU/亞葉酸鈣與伊立替康組成TOMIRI方案[5]，王俊斌等[6]研究顯示TOMIRI與FOLFIRI方案相比具有較高的有效率和安全性，但謝達成等[7]研究認為二者療效相當。目前，有關(guān)雷替曲塞聯(lián)合伊立替康(TOMIRI方案)與伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FOLFIRI方案)進行比較治療CRC的研究相對較少。本研究旨在對兩種化療方案進行Meta分析，為CRC的臨床治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象需滿足的條件

經(jīng)過病理組織證實為CRC患者，無論手術(shù)與否，無論是否轉(zhuǎn)移，無論是否使用過其它一線化療方案，年齡>18歲，國籍、性別、種族不限。

1.1.3 干預措施

采用TOMIRI或FOLFIRI方案化療。

1.1.4 結(jié)局指標

①近期療效指標：完全緩解率(CR)、部分緩解率(PR)、客觀緩解(ORR)、疾病控制率(DCR)；②安全性指標：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準

①伴隨其它腫瘤患者；②其他未能控制的或嚴重內(nèi)科疾病；③具有化療禁忌；④血常規(guī)、功能異常；⑤重復發(fā)表的文獻；⑥數(shù)據(jù)缺失或不全。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Embase、Cochrane、Medline(PubMed)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等收集有關(guān)TOMIRI和FOLFIRI方案比較治療CRC的隨機對照試驗(RCT)，檢索時間從建庫至2020年3月。中文主要以：“伊立替康”“雷替曲塞”“直腸腫瘤”“結(jié)腸腫瘤”“結(jié)直腸腫瘤”“5-FU”“隨機對照”為主題詞，“直腸癌癥”“直腸癌”“直腸瘤”“大腸癌”“結(jié)腸癌癥”“結(jié)腸癌”“結(jié)直腸癌”“隨機對照實驗”“隨機”等為自由詞等。英文以“irinotecan”“raltitrexed”“rectal neoplasms”“colonic neoplasms”“colorectal neoplasms”“fluorouracil”“randomized controlled trial”為主題詞，“irrinotecan”“tomudex”“neoplasm，rectal”“colonic neoplasm”“colorectal neoplasm”“randomized”“5-FU”等為自由詞，以主題詞+自由詞組合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由本人及另外一名研究者分別對文獻進行篩選、核對，選擇符合要求的文章，進行相關(guān)實驗數(shù)據(jù)的提取和整理，若出現(xiàn)分歧可由第3名研究者決定是否納入，或討論決定是否納入。提取內(nèi)容:①一般資料、作者、研究時間、是否隨機分配等；②研究對象的一般情況:年齡、性別、腫瘤分類及病理類型，是否轉(zhuǎn)移等；③干預措施；④相關(guān)結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價

文獻納入采用改良JADAD量表進行質(zhì)量等級評價，低質(zhì)量為1～3分，高質(zhì)量為4～7分。質(zhì)量評價均由2名研究人員參與執(zhí)行評分。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Revman5.3軟件對于提取的數(shù)據(jù)進效應(yīng)量的統(tǒng)計分析。臨床療效結(jié)局：CR、PR、ORR、DCR；安全性指標：中心粒細胞下降、PLT減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎，均可采用相對危險度RR，各效應(yīng)量以95%置信區(qū)問(95%CI)表示。通過分析I2值檢驗異質(zhì)性大小，當I2<50%或Q檢驗的P>0.1采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當I2≥50%或Q檢驗的P<0.1，提示結(jié)果具有異質(zhì)性，可針對藥物劑量，或剔除相關(guān)文章進行分析，若上述方法未能查找出異質(zhì)性來源，可選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。利用漏斗圖型的對稱性來大致評估發(fā)表是否存在偏倚。以上數(shù)據(jù)均以Z檢驗，P≤0.05表示結(jié)果具有統(tǒng)計意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

初步檢查共獲得相關(guān)文獻334篇，其中中國期刊全文數(shù)據(jù)庫116篇、萬方數(shù)據(jù)庫72篇、維普數(shù)據(jù)庫44篇、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫51篇、Embase18篇、Cochrane23篇、Medline(PubMed)10篇，經(jīng)過剔除重復、非RCT，研究方法不吻合、干預/對照措施不一致及研究內(nèi)容不符的中文及英文文獻，因外文文獻均不符合要求未納入，最終篩選出17個中文RCT研究[8-24]，共計1011例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價如表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 近期客觀療效評價

(1)ORR。納入17個RCT研究報告了ORR，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組的ORR顯著高于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.74，95%CI：1.46～2.08，P<0.05)

(2)DCR。納入17個RCT研究報告了DCR，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.24，I2=19%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組的DCR高于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.27，95%CI：1.17～1.38，P<0.05)

(3)CR。納入9個RCT研究報告了CR，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組的CR顯著高于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=2.14，95%CI：1.39～3.28，P<0.05)

(4)PR。納入17個RCT研究報告了PR，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組的PR顯著高于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.64，95%CI：1.34～2.01，P<0.05)

2.2.2 安全指標

(1)中性粒細胞減少。納入10個RCT研究報告了中性粒細胞減少，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組中性粒細胞減少的發(fā)生率低于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=0.60，95%CI：0.51～0.71，P<0.05)。

(2)血小板計數(shù)減少。納入13個RCT研究報告了血小板減少，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.90，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組血小板減少的發(fā)生率低于FOLFIRI組，其差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.92，95%CI：0.72～1.18，P>0.05)。

(3)貧血。納入10個RCT研究報告了貧血，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組貧血事件的發(fā)生率低于FOLFIRI組，其差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.84，95%CI：0.68～1.04，P>0.05)。

(4)惡心、嘔吐。納入13個RCT研究報告了惡心、嘔吐，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組惡心、嘔吐事件的發(fā)生率低于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=0.77，95%CI：0.64～0.93，P<0.05)。

(5)腹瀉。納入15個RCT研究報告了腹瀉，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.14，I2=29%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組腹瀉事件的發(fā)生率低于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=0.77，95%CI：0.64～0.92，P<0.05)。

(6)口腔炎。納入7個RCT研究報告了口腔炎，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示TOMIRI組口腔炎事件的發(fā)生率顯著低于FOLFIRI組，其差異具有統(tǒng)計學意義(RR=0.35，95%CI：0.25～0.48，P<0.05)。如下圖2。

TOMIRI和FOLFIRI方案ORR比較 TOMIRI和FOLFIRI方案DCR比較

2.3 發(fā)表偏倚

漏斗圖用于發(fā)現(xiàn)可能存在的發(fā)表偏倚，除CR、口腔炎的漏斗圖不對稱，其余漏斗圖顯示各研究結(jié)果左右對稱分布，提示發(fā)表偏倚可能性小。如下圖3。

TOMIRI和FOLFIRI方案ORR比較 TOMIRI和FOLFIRI方案DCR比較 TOMIRI和FOLFIRI方案CR比較

3 討 論

CRC是一種遺傳、飲食、慢性感染等多種危險因素共同作用的惡性疾病，也是世界上最常見的消化道腫瘤，化療在其治療中占有重要的地位，可降低患者的轉(zhuǎn)移和復發(fā)，提高生存期。但常規(guī)的化療方案其嚴重的不良反應(yīng)也是不可忽視的，因此，尋找優(yōu)良的化療方案非常必要。多項研究證實，雷替曲塞在肝癌、肺癌、卵巢癌、胸膜間皮瘤等多種惡性腫瘤中獲得理想療效[25-26]，雷替曲塞與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同增效作用，縮短化療周期，降低毒副作用[27-28]。雷替曲塞作為新一代的TS抑制劑在2010年我國已獲得批準用于不適合5-FU/亞葉酸鈣的晚期CRC患者。

本次研究主要針對TOMIRI與FOLFIRI方案的療效及不良反應(yīng)進行回顧性研究，一共納入17篇，共計1101例CRC患者進行了分析。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示在近期客觀療效評價中，TOMIRI組的ORR、CR、PR、DCR較FOLFIRI組高，相較于FOLFIRI組，TOMIRI組在中性粒細胞減少、消化道不適、口腔黏膜炎等不良事件發(fā)生率上少見。

以上研究結(jié)果表明TOMIRI方案在二線治療CRC患者方面較FOLFIRI方案具有顯著的治愈率及安全性，TOMIRI方案不僅顯示出更強的療效作用，毒副反應(yīng)也更輕，明顯緩解化療中患者的不適癥狀，優(yōu)化了CRC的治療手段，為CRC患者臨床藥物治療提供了循證依據(jù)。