程丹，楊年紅

1.湖北民族大學(xué)，湖北恩施 445000；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院婦科，湖北恩施 445000

染色質(zhì)重塑復(fù)合物相關(guān)基因在腫瘤中頻繁地發(fā)生突變，越來越多的學(xué)者開始研究這種現(xiàn)象。然而對于染色質(zhì)重塑復(fù)合物相關(guān)基因的突變是否與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)，以及突變發(fā)生于病變的哪一階段及其突變的分子途徑研究較少［1］。2011年Guan等人在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)了AT豐富結(jié)構(gòu)域1A（AT-rich interaction domain 1A gene，ARID1A）突變［2］。在許多人類其他惡性腫瘤中存在ARID1A的突變（見表1），例如胰腺癌［3］、食管腺癌［4］、胃癌［5］、伯基特淋巴瘤［6］、肝細(xì)胞癌［7］、肺腺癌［8］、卵巢透明細(xì)胞腺癌［9］、卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌［9］、子宮內(nèi)膜樣腺癌［2］、腎透明細(xì)胞癌［10］、膀胱移行細(xì)胞癌［11］、食管癌［12］、乳腺癌［13］、神經(jīng)母細(xì)胞瘤［14］、髓母細(xì)胞瘤［15］等，本文將對ARIDlA的結(jié)構(gòu)特征、分子途徑及在子宮內(nèi)膜癌的缺失和突變與臨床之間的關(guān)系等諸方面做一綜述。

表1 ARID1A在各種腫瘤中的突變

1 酵母交換型轉(zhuǎn)換／蔗糖不發(fā)酵（switch/sucrose non-fermentable，SWI／SNF）復(fù)合體簡介

近年來，使用第二代測序儀對基因組進(jìn)行全面的分析，發(fā)現(xiàn)了編碼染色質(zhì)重塑復(fù)合體的基因中的一些突變，染色質(zhì)重塑是一種基于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平的分子機(jī)制，即通過ATP依賴性方式改變核小體結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)與雙鏈DNA的相互作用。這種機(jī)制會(huì)影響DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、修復(fù)、甲基化和重組。例如基因轉(zhuǎn)錄：DNA修復(fù)和細(xì)胞分化［16］。該機(jī)制的功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致癌變，并且在約10%的人類癌癥中發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)重塑的異常。當(dāng)SWI/SNF復(fù)合體被破壞時(shí)，細(xì)胞出現(xiàn)異常的循環(huán)，失去對增殖的控制［17］。SWI/SNF有許多亞基，例如ARID1A，富含AT的相互作用域1B（AT-rich interaction domain 1B gene ARID1B），SWI/SNF相關(guān)基質(zhì)，肌動(dòng)蛋白依賴的染色質(zhì)亞家族A成員4/2，亞家族C成員1/2和亞家族B成員1的核心元素組成，由于觀察到亞基的高頻率突變，已有研究證實(shí)亞家族A成員2（subfamily A member 2，SMARCA2）和亞家族A成員4（subfamily A member 4，SMARCA4）為各種癌癥的驅(qū)動(dòng)突變［18］。

2 ARID1A基因概述

2.1 ARID1A突變的特征

ARID1A被視為一種抑癌基因，其突變可能與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。2010年首次報(bào)道了卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌中ARID1A的突變，這些ARID1A突變大多數(shù)是移碼或無意義的突變，突變的熱點(diǎn)有兩種：一種是核輸出信號序列周圍的突變導(dǎo)致ARID1A的核輸出減少，另一種是影響ARID1A與核糖核酸相互作用的突變［19］。最近的薈萃分析表明，ARID1A的喪失與特定的癌癥的死亡率和癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)［20］。

2.2 ARID1A的作用

此外在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)ARID1A的DNA結(jié)合域中的錯(cuò)義突變可降低小鼠胚胎中的SWI/SNF復(fù)合體的基因組占有率而損害SWI/SNF復(fù)合體的活性，導(dǎo)致心血管發(fā)育缺陷使胚胎致死［21］。在人結(jié)腸直腸癌的小鼠模型中，ARID1A的缺失促進(jìn)了結(jié)腸癌的發(fā)生［22］，表明ARID1A在不同的組織中都有參與。與在癌細(xì)胞中ARID1A的丟失促進(jìn)增殖并阻止細(xì)胞分化的形成鮮明對比，它在健康胚胎干細(xì)胞中的丟失通過損害細(xì)胞多能性以及細(xì)胞增殖而具有相反的作用［23］。這項(xiàng)研究表明，ARID1A在分化中具有關(guān)鍵作用，具有譜系特有的特征，因而允許神經(jīng)元和骨骼肌的體外發(fā)育，但心肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的發(fā)育受到抑制。因此應(yīng)在與治療和診斷潛在應(yīng)用有關(guān)的背景下考慮ARID1A的功能和表達(dá)。

3 ARID1A與子宮內(nèi)膜癌

3.1 子宮內(nèi)膜癌概述

子宮內(nèi)膜癌是女性常見的生殖道惡性腫瘤之一。在我國，本病是繼子宮頸癌后第二常見的婦科惡性腫瘤，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢［24］。根據(jù)臨床病理和分子特征，子宮內(nèi)膜癌分為兩大類：I型和II型。I型是雌激素依賴性，占所有子宮內(nèi)膜癌的80%。這些患者或有肥胖，高脂血癥及無排卵性子宮出血、不孕、絕經(jīng)晚、卵巢和子宮內(nèi)膜增生等雌激素過多的表現(xiàn)，與內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，對孕激素反應(yīng)好，有相對較好的預(yù)后。相比之下，II型子宮內(nèi)膜癌（與雌激素?zé)o關(guān)）通常表現(xiàn)為漿液性和透明細(xì)胞癌，對孕激素?zé)o反應(yīng)，有相對較差的預(yù)后［25］。

3.2 ARID1A在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)

已有研究發(fā)現(xiàn)ARID1A在所有類型子宮內(nèi)膜相關(guān)腫瘤中都發(fā)生了突變，包括未分化和去分化的子宮內(nèi)膜癌，ARID1A表達(dá)降低與子宮內(nèi)膜相關(guān)癌癥，尤其是卵巢透明細(xì)胞癌以及子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的FIGO分期較高的患者的無進(jìn)展生存期縮短顯著相關(guān)［26］。子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中ARID1A的突變率差異和表達(dá)水平可能表明，其腫瘤發(fā)生或疾病進(jìn)展可能涉及不同的過程，因此不僅要研究ARID1A在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)理中的作用，而且還要研究其對下游分子途徑的作用，以查明該基因在診斷和治療干預(yù)方面的臨床意義。

4 ARID1A在子宮內(nèi)膜癌中突變和丟失的分子途徑

有研究指出ARID1A在參與增強(qiáng)子上的組蛋白修飾來維持染色質(zhì)穩(wěn)定性，并且最近發(fā)現(xiàn)ARID1A的同源物ARID1B也有這一功能［27］，由此說明了增強(qiáng)子體系結(jié)構(gòu)在健康和疾病中的重要性。在子宮內(nèi)膜癌變中，已觀察到WNT信號通路的激活，可能是由多種分子通路誘導(dǎo)的。例如抑制第10號染色體磷酸酶和張力蛋白同源丟失性基因（Phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）、磷脂酰肌醇-4、5-雙磷酸3激酶催化亞基α基因（phosphatidylinositol-4， 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha gene，PIK3CA）突變、 KRAS原癌基因GTPase（proto-oncogene GTPase gene，KRAS）突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）、腫瘤蛋白P53基因（tumor protein P53 gene，TP53）突變。在PTEN和PIK3CA突變的癌中也發(fā)現(xiàn)ARID1A出現(xiàn)突變，且ARID1A缺陷型癌細(xì)胞對磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）抑制的敏感性顯著提高［28］。PI3K途徑的損傷是子宮內(nèi)膜樣癌的一個(gè)非常普遍的特征，占病例的80%以上，并且ARID1A通過AKT的磷酸化調(diào)節(jié)該途徑［29］。子宮內(nèi)膜癌樣本顯示，ARID1A和TP53的突變是互相抵抗的， Heckl等人發(fā)現(xiàn)ARID1A、p53和β連環(huán)蛋白可用作透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌的預(yù)后標(biāo)志，但是僅ARID1A和β連環(huán)蛋白在子宮內(nèi)膜樣癌中的表達(dá)存在顯著相關(guān)性［30］。

5 小結(jié)

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科癌類型之一，全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率每年都在增加。在每種類型的子宮內(nèi)膜癌中都發(fā)現(xiàn)了ARID1A缺失，表明其在該疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。作為SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體的成員，ARID1A與許多轉(zhuǎn)錄因子和其他信號分子相互作用，且顯示出它與幾種分子途徑的關(guān)聯(lián)。由于ARID1A中的缺陷會(huì)影響各種下游基因的表達(dá)，因此更好的理解癌癥通過哪些途徑發(fā)病和進(jìn)展，以及如何靶向這些途徑是至關(guān)重要的。因此，需要闡明ARID1A在癌細(xì)胞發(fā)生和發(fā)展中的作用機(jī)制，以便提出新的更有效的治療方法。