蔡銳，杜安妮，伍定勇，王璇

(1.貴州省遵義市紅花崗區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，遵義 563000；2.遵義醫(yī)藥高等專科學(xué)校藥理教研室，遵義 563000；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，重慶 400037；4.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037)

肺癌是全球死亡率最高的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是主要類型，占75%～85%。NSCLC分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制藥(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)能明顯改善EGFR敏感突變NSCLC患者預(yù)后，但最終幾乎所有患者都會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[2-3]。盡管有著良好的治療效果，但大多數(shù)患者經(jīng)過12個(gè)月治療中位時(shí)間后都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[4]。該病耐藥機(jī)制中有一種較少見的耐藥現(xiàn)象，即轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)[5]。筆者在本文報(bào)道1例由于TKI耐藥導(dǎo)致的肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC病例。

1 病例介紹

患者，男，63歲。2016年3月8日因“咳嗽、咯痰半年余，頭暈、惡心10 d”來陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診。肺部CT示右肺下葉背段腫塊，考慮腫瘤性病變可能性大。頭顱磁共振(MRI)提示左側(cè)頂葉腫塊，轉(zhuǎn)移瘤可能性大。電子支氣管鏡檢查及經(jīng)皮穿刺活檢，術(shù)后病理結(jié)果示：腺癌，間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)(-)，診斷為右側(cè)原發(fā)性支氣管肺腺癌T3N3M1b，EGFR基因檢測(cè)：19號(hào)外顯子突變。2016年3月15日開始服用吉非替尼250 mg，qd。2016年6月肺部CT與2016年3月比較，腫瘤組織較前減??；頭部MRI：較2016年3月縮小。癌胚抗原由18.87 ng·mL-1降至5.52 ng·mL-1，總體評(píng)價(jià)部分緩解(partial response，PR)。

2017年4月復(fù)查，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)56.4 ng·mL-1；與2017年2月MRI比較，頭部腫瘤縮小。與2017年2月CT檢查結(jié)果比較，肺部腫瘤稍增大?？傮w評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)?？紤]病灶增大未超過20%，患者繼續(xù)服用吉非替尼，2個(gè)月后，患者出現(xiàn)咳嗽、喘息加重。2017年6月入院，肺部CT示：與2017年4月比較，右肺下葉腫塊影范圍增大，并右肺下葉阻塞性肺不張，炎癥；右肺少許胸腔積液。頭部CT檢查示：與2017年4月比較，左側(cè)頂葉強(qiáng)化病灶變化不大?？傮w評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。NSE 89.5 ng·mL-1，較前顯著增高。再次行支氣管鏡，進(jìn)行病理及免疫組化檢測(cè)。病理檢查提示：SCLC；免疫組化：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor，TTF-1)(+)，細(xì)胞角蛋白7(cytokeratin 7，CK7)(-)，轉(zhuǎn)錄蛋白63(protein 63，P63)(-)，轉(zhuǎn)錄蛋白40(protein 40，P40)(-)，白細(xì)胞共同抗原(leukocyte common antigen，LCA)(-)，鈣結(jié)合蛋白(calretinin，CR)(+)，細(xì)胞增殖核抗原-67(nuclcar- associated antigen，Ki- 67)(+60%)，嗜鉻素A(chromogranin A，CgA)(-)，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(CD56)(+)，突觸素(synaptophysin，Syn)(+)，波形蛋白(vimentin，VIM)(-)，內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記(cluster of differentiation，CD34)(-)；通過高通量測(cè)序技術(shù)("Next-generation" sequencing technology，NGS)并未檢測(cè)到T790M突變。在吉非替尼治療基礎(chǔ)上，給予依托泊苷 160 mg (第1天)+奈達(dá)鉑120 mg(第1天)(EP方案)，2個(gè)周期后(2017年8月25日)肺部CT檢查示：與2017年6月比較，右肺下葉腫塊范圍較前類似；右肺胸腔積液較前吸收。頭部檢查CT提示：與2017年6月比較，左側(cè)頂葉強(qiáng)化病灶變化不大?？傮w評(píng)價(jià)SD。患者訴頭暈、頭痛，給予對(duì)癥放射治療(放療)。患者CT檢查結(jié)果見圖1，NSE變化趨勢(shì)見圖2。

A.2016年3月；B.2016年6月；C.2017年4月。圖1 患者治療期間CT影像

圖2 血清NSE與CEA變化趨勢(shì)

2 討論

EGFR敏感突變患者服用EGFR-TKIs后無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均顯著改善[6]。但該患者服用吉非替尼11個(gè)月后，出現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥。TKI耐藥機(jī)制有很多種：①T790M突變引起的繼發(fā)耐藥，占總患者50%以上[7]；②酪氨酸激酶代償，如c-MET擴(kuò)增[8]和人表皮生長(zhǎng)因子2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)突變，也起著重要作用[9]；③代償信號(hào)通路激活，如PI3K/Akt信號(hào)通路[10]和TOPK-c-Jun通路[11]；④組織病理轉(zhuǎn)化，包括EMT表型轉(zhuǎn)化[12]和SCLC轉(zhuǎn)化[13-14]。無(wú)論由于哪一種機(jī)制發(fā)生，都提示重復(fù)活檢的重要性。

患者血清NSE在服用EGFR-TKIs期間快速增長(zhǎng)。文獻(xiàn)提示，血清NSE快速升高通常意味著EGFR-TKIs導(dǎo)致腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化的跡象，提示血清NSE水平顯著升高可能代表著肺腺癌細(xì)胞正向小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，更加確定重復(fù)活檢的必要性?；颊逧GFR基因?yàn)?9號(hào)外顯子突變。有文獻(xiàn)[15]報(bào)道，在肺腺癌中EGFR突變型比EGFR野生型更為常見，同時(shí)肺腺癌中相較于EGFR野生型，EGFR突變型更易轉(zhuǎn)化為SCLC。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌EGFR第19外顯子突變(50.0%，9/18)較第21外顯子突變(27.8%，5/18)轉(zhuǎn)化為SCLC的頻率更高[13]。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國(guó)外一項(xiàng)包含39個(gè)病例的研究中，從肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC的中位時(shí)間為19個(gè)月，轉(zhuǎn)化為SCLC后中位生存期6個(gè)月，女性生存期顯著長(zhǎng)于男性[15]。提示患者出現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化后，預(yù)后可能不佳。

制定個(gè)體化給藥方案需進(jìn)一步了解SCLC轉(zhuǎn)化機(jī)制。JIANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SCLC轉(zhuǎn)化后大部分保留與原發(fā)肺腺癌(83.3%，15/18)相同的基因突變，只有一小部分(16.7%，3/18)失去原基因突變或獲得另一種類型的基因突變，這種現(xiàn)象可能與SCLC轉(zhuǎn)化不同機(jī)制有關(guān)。有研究報(bào)道，視網(wǎng)膜母細(xì)胞蛋白(reported that retinoblastoma protein，Rb)表達(dá)在NSCLC中較多，EGFR-TKI治療后，Rb丟失是NSCLC轉(zhuǎn)化為SCLC的分子機(jī)制之一[16]。因此，SCLC轉(zhuǎn)化可能由于EGFR-TKIs抑制腫瘤作用，由原發(fā)性腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來或源于多潛能腫瘤干細(xì)胞。JIANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)轉(zhuǎn)化后的SCLC保留了原始EGFR突變。說明SCLC可能由原發(fā)性腺癌轉(zhuǎn)化而來，可能來源于同一腫瘤干細(xì)胞，導(dǎo)致腺癌細(xì)胞向SCLC轉(zhuǎn)化產(chǎn)生抗EGFR-TKI作用。

也有較小比例患者轉(zhuǎn)化SCLC并沒有與原發(fā)腺癌相同的EGFR突變[17]。再次進(jìn)行腫瘤活檢時(shí)，也可能出現(xiàn)與最初病理組織不一致的現(xiàn)象。在轉(zhuǎn)化的SCLC組織中并未檢測(cè)到原有的基因突變或者新的突變，這種現(xiàn)象可能與SCLC轉(zhuǎn)化的不同機(jī)制有關(guān)[18-19]。SHI等[20]研究表明，肺泡II型細(xì)胞可能是腺癌和小細(xì)胞肺癌的前體細(xì)胞。在EGFR-TKIs治療壓力下，一些本應(yīng)向腺癌轉(zhuǎn)化的肺泡II型前體細(xì)胞，可能向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。亦可能患者初始合并NSCLC和SCLC，隨著TKI治療NSCLC逐漸減少，SCLC組分開始占主導(dǎo)地位，而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。同時(shí)SCLC轉(zhuǎn)化時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌分化發(fā)生，可能增加化療的敏感性[21-22]，SCLC轉(zhuǎn)化的多數(shù)病例，均以神經(jīng)內(nèi)分泌分化為特征，對(duì)EP方案化療較敏感[13，18，23]。結(jié)合查閱文獻(xiàn)，最后選擇TKI+EP方案進(jìn)行治療，且化療2周期后患者評(píng)價(jià)SD。

綜上所述，該患者由肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC可能因?yàn)門KI耐藥。換用一線SCLC化療方案(EP方案)有效。NSE血清水平可用于早期組織學(xué)轉(zhuǎn)化監(jiān)測(cè)，再次活檢對(duì)EGFR-TKIs耐藥患者十分重要，可用于疾病進(jìn)展組織及遺傳學(xué)評(píng)價(jià)。