黃雪飛，呂子彥，邊原，韓麗珠，尹琪楠，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，截至2021年4月3日，全球累計(jì)確診感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的病例已經(jīng)超過1.29億例，累計(jì)死亡超過283萬例[1]。為減輕新型冠狀病毒(新冠病毒)對(duì)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的影響，迫切需要研制出安全、有效的疫苗。截至2021年4月2日，WHO公布全球正進(jìn)行臨床前研究的疫苗184種，正進(jìn)行臨床研究的疫苗85種[2]。筆者根據(jù)公開報(bào)道的新冠病毒疫苗臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ 、Ⅲ期結(jié)果，綜述8種全球在研熱點(diǎn)疫苗的安全性與有效性。

1 國(guó)藥集團(tuán)滅活全病毒新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫苗

該疫苗是將從武漢市金銀潭醫(yī)院1例患者中分離出來的SARS-CoV-2毒株在合格Vero細(xì)胞系中培養(yǎng)繁殖，經(jīng)兩次β-丙內(nèi)酯滅活后制成。中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)于2020年4月開展了隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000031809)[3]。研究中期報(bào)告顯示[4]，共320例18～59歲健康受試者進(jìn)入試驗(yàn)，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入受試者96例，隨機(jī)分為4組(n=24)，3個(gè)試驗(yàn)組分別給予疫苗2.5，5和10 μg，對(duì)照組給予氫氧化鋁，分別于第0，28和56天各接種一針，共3針。第3針接種結(jié)束7 d內(nèi)，各組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.8%，16.7%，25.0%，12.5%。試驗(yàn)組疫苗給藥劑量為5 μg者不良事件發(fā)生率最低，接近對(duì)照組。完成3針接種后14 d，3個(gè)試驗(yàn)組中和抗體幾何平均滴度(geometric mean titres，GMTs)分別為316，206，297 U·mL-1。血清轉(zhuǎn)化率(中和抗體水平達(dá)到陽性標(biāo)準(zhǔn))分別為100.0%，95.8%，100.0%，其中疫苗 5 μg組中和抗體GMTs和血清轉(zhuǎn)化率均較另2個(gè)疫苗組略低。Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入受試者224例，隨機(jī)分為兩大組，每大組試驗(yàn)組84例，對(duì)照組28例。第1組試驗(yàn)組于第0天和第14天分別給予疫苗5 μg，第2組于第0天與第28天分別給予疫苗5 μg。對(duì)照組在對(duì)應(yīng)時(shí)間分別給予氫氧化鋁。兩劑結(jié)束后7 d，第1組試驗(yàn)組與對(duì)照組不良事件發(fā)生率分別為6.0% 和14.3%，第2組試驗(yàn)組與對(duì)照組不良事件發(fā)生率分別為19.0%和17.9%。上述不良事件中，最常見的是注射部位疼痛，以及隨之而來的發(fā)熱，但均為輕度且自限性，試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。完成兩劑接種后14 d，第1組與第2組中和抗體GMTs分別為121和247 U·mL-1。但兩組血清轉(zhuǎn)化率相同，均為97.6%。在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的所有對(duì)照組中均未測(cè)得中和抗體GMTs。基于以上研究成果，自2020年7月起，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)開始在阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)、巴林、秘魯、摩洛哥、阿根廷和約旦招募參與者21 000例進(jìn)一步開展隨機(jī)、雙盲、平行安慰藥對(duì)照的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn) (ChiCTR2000034780) ，以評(píng)估疫苗的安全性和保護(hù)效果[5]。

2 Sinovac Biotech生產(chǎn)的滅活疫苗CoronaVac

Sinovac Biotech研制的滅活候選疫苗CoronaVac在包括獼猴在內(nèi)的臨床前模型中產(chǎn)生了針對(duì)新冠病毒的中和抗體，并且安全[6]。接著Sinovac Biotech分別展開了針對(duì)18～59歲健康人群和60歲以上健康人群的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7-8]。值得注意的是，Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)所用疫苗分別采用了細(xì)胞工廠工藝和生物反應(yīng)器工藝。在18～59歲健康人群，Ⅰ期臨床試驗(yàn)(n=143)設(shè)置疫苗劑量為3，6 μg以及對(duì)照藥物氫氧化鋁，兩劑間隔時(shí)間為14或28 d。研究結(jié)果顯示，在間隔14 d組，不良事件發(fā)生率分別為29.0%，38.0%和8.0%，中和抗體血清轉(zhuǎn)化率分別為46.0%，50.0%和0.0%；在間隔28 d組，不良事件發(fā)生率分別為13.0%，17.0%和13.0%，中和抗體血清轉(zhuǎn)化率分別為83.0%，79.0%和4.0%。Ⅱ期臨床試驗(yàn)(n=600)中，采用同樣的分組和疫苗劑量，在間隔14 d組，不良事件發(fā)生率分別為33.0%，35.0%和22.0%，中和抗體血清轉(zhuǎn)化率分別為92.0%，98.0%和3.0%；間隔28 d組不良事件發(fā)生率分別為19.0%，19.0%和11.0%，中和抗體血清轉(zhuǎn)化率分別為97.0%，100.0%和0.0%。在60歲以上健康人群中實(shí)施的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均于第0和第28天分別給予一劑疫苗，Ⅰ期臨床試驗(yàn)(n=72)的試驗(yàn)組分為兩個(gè)亞組，分別給予疫苗3，6 μg，對(duì)照組給予氫氧化鋁；Ⅱ期臨床試驗(yàn)(n=350)的試驗(yàn)組分為3個(gè)亞組，分別給予疫苗1.5，3，6 μg，對(duì)照組給予氫氧化鋁。試驗(yàn)組中血清轉(zhuǎn)化率分別為100.0%，95.7%，90.7%，98.0%和99.0%，所有對(duì)照組均未檢測(cè)到抗體。綜合Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，1.5，3，6 μg劑量試驗(yàn)組和對(duì)照組不良事件發(fā)生率分別為20.0%，20.0%，22.0%和21.0%。這些不良事件均為輕到中度，最常見為注射部位疼痛(9.0%)和發(fā)熱(3.0%)。鑒于3 μg劑量組不良事件發(fā)生率低，有效性與大劑量組相當(dāng)，該團(tuán)隊(duì)正采用3 μg疫苗間隔14 d給藥方式進(jìn)行13 060例參與者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[9]。

3 Ad5腺病毒載體疫苗 Ad5-nCoV

北京生物技術(shù)研究所和CanSino Biologics共同開發(fā)的基于人腺病毒Ad5的Ad5-nCoV疫苗?；谇捌谠谛∈蠛脱跎辖?jīng)黏膜接種了Ad5-nCoV后，成功地使小鼠免受上呼吸道和下呼吸道感染，使雪貂免受上呼吸道感染[10]。研究者繼續(xù)開展劑量遞增、開放、非隨機(jī)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[11]，納入18～60歲健康受試者108例，依序分為3組(n=36)，分別單次肌內(nèi)注射5×1010，10×1010和 15×1010病毒顆粒，7 d內(nèi)3組不良事件發(fā)生率分別為83.0%，83.0%和75.0%，局部不良事件主要表現(xiàn)為注射部位疼痛(54.0%)，全身不良事件包括發(fā)熱(46.0%)、疲憊(44.0%)、頭痛(39.0%)、肌肉痛(17.0%)，大多數(shù)不良事件為輕到中度，至28 d未見嚴(yán)重不良事件。肌內(nèi)注射后14 d中和抗體開始顯著升高，第28天達(dá)高峰，特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)高峰出現(xiàn)在第14天。緊接著，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)實(shí)施了隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]。試驗(yàn)納入18歲以上健康受試者508例，隨機(jī)分為3組，即單次肌內(nèi)注射10×1010，5×1010病毒顆粒組及對(duì)照組。第28天，試驗(yàn)組RBD(receptor binding domain，新冠病毒外殼表面spike蛋白上的一個(gè)區(qū)域)特異性的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定抗體的峰值分別為656.5和571 U·mL-1，血清轉(zhuǎn)化率分別為96.0%和97.0%，中和抗體GMTs分別為19.5和18.3 U·mL-1。試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率分別為72.0%和74.0%，最常見全身不良事件為疲憊(兩組發(fā)生率分別為34.0%和42.0%)、發(fā)熱(兩組分別為16.0%和32.0%)和頭痛(兩組分別為28.0%和29.0%)；最常見局部不良事件為注射部位疼痛，兩組發(fā)生率分別為57.0%和56.0%。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為9.0%(包括高熱8.0%和重度頭痛1.0%)和1.0%(高熱)。以上研究結(jié)果提示，Ad5腺病毒載體疫苗5×1010病毒顆粒單次肌內(nèi)注射有較好安全性并能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生重要免疫反應(yīng)。為進(jìn)一步確認(rèn)該劑量疫苗安全性與有效性，研究團(tuán)隊(duì)正進(jìn)行納入500例受試者的Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。

4 腺病毒載體疫苗rAd26-S+rAd5-S

5 牛津大學(xué)/阿斯特拉黑猩猩腺病毒載體疫苗AZD1222

基于前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果[15]，AZD1222(又稱ChAdOx1 nCOV-19)能誘導(dǎo)小鼠和豬產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)(IgG和中和抗體)和細(xì)胞免疫反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了Ⅰ/Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)納入1077例18～55歲健康受試者的Ⅰ/Ⅱ期單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[16]，試驗(yàn)組(n=543)接受單劑ChAdOx1nCoV-19 5×1010病毒顆粒肌內(nèi)注射，對(duì)照組(n=534)接受單劑同等劑量流行性腦脊髓膜炎疫苗接種。試驗(yàn)組有10例非盲非隨機(jī)志愿者接受基礎(chǔ)加強(qiáng)化的免疫程序(免疫強(qiáng)化組)，即在第一劑給藥后28 d再次給予相同劑量疫苗。試驗(yàn)組接種后7 d不良事件主要表現(xiàn)為局部和全身反應(yīng)，包括注射部位疼痛、發(fā)熱、發(fā)冷、肌肉酸痛和頭痛，疼痛和發(fā)熱等不良事件大多因提前預(yù)防性使用對(duì)乙酰氨基酚而減輕，未出現(xiàn)與疫苗相關(guān)嚴(yán)重不良事件。在免疫原性方面，試驗(yàn)組單劑受試者細(xì)胞免疫在14 d達(dá)到峰值，新冠病毒IgG在28 d達(dá)峰值，而免疫強(qiáng)化組受試者完成兩劑接種后56 d 新冠病毒 IgG 顯著上升。試驗(yàn)組血清中和抗體檢測(cè)達(dá)到91%(采用MNA80試劑盒)或100%(采用PRNT50試劑盒)，而免疫強(qiáng)化組完成兩劑接種后均產(chǎn)生了中和抗體反應(yīng)。在另一項(xiàng)納入18～55歲(n=160)、56～69歲(n=160)和70歲以上(n=240)等多個(gè)年齡段單盲、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中[17]，不良事件在試驗(yàn)組較為常見并仍為上述反應(yīng)，但不良事件在年輕組(18～55歲)較年長(zhǎng)組(56歲以上)更常見，提示該疫苗在老年人中可能更耐受。在間隔28 d給予兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量之后28 d，測(cè)得3組新冠病毒IgG接近，分別為20 713，16 170，17 561 AU·mL-1；中和抗體也很接近，分別為193，144，161 U·mL-1。此外，在巴西、南非和英國(guó)正在進(jìn)行的、納入受試者35 484例的4個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的期中分析結(jié)果顯示[18]，接受了2劑標(biāo)準(zhǔn)劑量的受試者，疫苗保護(hù)效力為62.1%；而接受一劑低劑量和一劑標(biāo)準(zhǔn)劑量的受試者，疫苗保護(hù)效力為90.0%，疫苗總體保護(hù)效力70.4%。嚴(yán)重不良事件在試驗(yàn)組和對(duì)照組中發(fā)生率分別為0.7%和0.8%。主要為感染性疾病，如闌尾炎、腎盂腎炎。從上述研究結(jié)果來看，AZD1222是對(duì)新冠病毒有效、安全性可接受的候選疫苗。但近期有報(bào)道指出，自2021年2月中旬發(fā)現(xiàn)首例因注射該疫苗導(dǎo)致健康醫(yī)護(hù)人員發(fā)生門靜脈血栓形成和周圍性肺栓塞并最終死亡后，2021年3月又相繼報(bào)道11例患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，血栓事件包括腦靜脈血栓形成(9例)、脾靜脈血栓形成(3例)、肺栓塞(3例)和其他類型血栓(4例)；其中5例患者發(fā)生1種以上血栓事件，另有1例患者出現(xiàn)致命性腦出血。最新研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，這可能是因?yàn)榻臃NChAdOx1 nCov-19疫苗可導(dǎo)致針對(duì)血小板因子4的血小板活化抗體介導(dǎo)的罕見免疫性血栓性血小板減少癥。

6 Novavax研制生產(chǎn)的蛋白亞單位疫苗NVX-CoV2373

由美國(guó)Novavax公司研制的NVX-CoV2373納米顆粒疫苗，由三聚體全長(zhǎng)SARS-CoV-2刺突糖蛋白和Matrix-M1佐劑組成。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[21]，獼猴給予NVX-CoV2373疫苗之后，經(jīng)鼻內(nèi)和氣管內(nèi)感染新冠病毒，獼猴未出現(xiàn)任何上、下呼吸道感染或肺部疾病癥狀。該研究團(tuán)隊(duì)隨即啟動(dòng)一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對(duì)照的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[22]，以評(píng)估該疫苗5和25 μg劑量、含或不含Matrix-M1佐劑的安全性和免疫原性。試驗(yàn)納入健康成人131例，隨機(jī)分組后83例參與者接受佐劑疫苗，25例接受無佐劑疫苗，23例參與者接受安慰藥。疫苗接種包括2次肌內(nèi)注射，相隔21 d。第35天進(jìn)行初步分析，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。大多數(shù)參與者未出現(xiàn)反應(yīng)原性或反應(yīng)原性輕微，反應(yīng)原性在佐劑中更常見，且持續(xù)時(shí)間短(平均≤2 d)。1例參與者輕度發(fā)熱，持續(xù)1 d。添加佐劑能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為降低抗原劑量，并誘導(dǎo)T輔助1(Th1)反應(yīng)。兩劑5 μg含佐劑的方案誘導(dǎo)的IgG和中和反應(yīng)均顯著高于有癥狀的新冠肺炎患者恢復(fù)期血清中測(cè)得的免疫應(yīng)答。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，美國(guó)和墨西哥30 000例參與者中以相隔21 d兩劑5 μg NVX-CoV2373和50 μg Matrix-M1佐劑測(cè)試疫苗功效。可測(cè)量的結(jié)果包括完成接種后28～750 d出現(xiàn)COVID-19的人數(shù)、首次出現(xiàn)PCR陽性檢測(cè)結(jié)果的時(shí)間、免疫應(yīng)答率、ACE-2受體結(jié)合抑制率和不良事件。

7 Pfizer和BioNTech研制的mRNA疫苗BNT162b1/2

mRNA疫苗與傳統(tǒng)滅活病毒疫苗不同，mRNA疫苗通過將體外進(jìn)行過修飾的mRNA傳遞接種到人體細(xì)胞，進(jìn)而通過細(xì)胞自身合成抗原蛋白引起抗體免疫應(yīng)答。mRNA疫苗又可分為非復(fù)制性mRNA (nonreplicating mRNA)和自擴(kuò)增mRNA(self-amplifying mRNA)兩類[23]。

由美國(guó)Pfizer(輝瑞)和德國(guó)BioNTech公司聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗BNT162b1/2是一種脂質(zhì)類納米顆粒核苷酸修飾疫苗。該疫苗于2020年5月在美國(guó)進(jìn)行了為期1個(gè)月的Ⅰ期臨床研究，該研究共納入受試者195例，受試者分為13組，每組12例接受疫苗，3例接受安慰藥，接受疫苗的受試者分別接受10，20，30 μg 3種劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疫苗所致局部反應(yīng)在年輕和老年受試者中比例基本一致，92%大齡受試者在第1次接受BNT162b1疫苗后注射部位出現(xiàn)輕到中度疼痛，第2次接種疫苗時(shí)發(fā)生率72%，BNT162b2結(jié)果與其一致，未發(fā)現(xiàn)患者接種BNT162b2后出現(xiàn)皮膚紅腫和4級(jí)局部反應(yīng)。在全身不良事件方面，18～55歲年齡段受試者接種后約75%出現(xiàn)體溫升高(>38 ℃)，大部分較大年齡受試者接種后出現(xiàn)疲勞和頭痛，發(fā)生全身不良事件與疫苗接種劑量有關(guān)，且第2次接種不良事件大于第1次。在全身不良事件方面，BNT162b2發(fā)生率低于BNT162b1，且與安慰藥組基本相同。在接種疫苗30 μg的試驗(yàn)組，18～55歲受試者約50%發(fā)生與疫苗有關(guān)不良事件(安慰藥組8%)[24]，且65歲以上受試者接種BNT162b2后不良事件發(fā)生率(17%)低于65歲以下受試者(25%)，試驗(yàn)期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。在免疫原性方面，BNT162b1/2免疫學(xué)反應(yīng)類似，抗原結(jié)合IgG和病毒中和反應(yīng)在第2次接種疫苗后明顯增強(qiáng)，接種大劑量疫苗可引起更強(qiáng)更明顯的抗體反應(yīng)?？傊?，BNT162b1/BNT162b2均未發(fā)生嚴(yán)重的可以停止臨床試驗(yàn)的不良事件，且兩種疫苗所致抗體反應(yīng)接近，但BNT162b2所致全身反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度均低于BNT162b1(尤其是55歲以上大齡人群)。因此，BNT162b2的Ⅲ期臨床研究共43 448例16歲以上受試者參與試驗(yàn)，平均分為兩組接受疫苗(每次30 μg，間隔21 d，共2次)和安慰藥。在該隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)中，大部分患者局部反應(yīng)較輕微(1～2 d可恢復(fù))且未報(bào)道有4級(jí)局部反應(yīng)。最常見全身反應(yīng)主要為疲勞和頭痛(分別為59%和52%)，其他全身反應(yīng)主要有畏寒、嘔吐、腹瀉和肌肉關(guān)節(jié)痛等，嚴(yán)重全身反應(yīng)發(fā)生率<0.9%。43 252例受試者中，BNT162b2組和安慰藥組不良事件發(fā)生率分別為59%和52%，相關(guān)不良事件發(fā)生率21%和5%。有效性方面，疫苗組有8例發(fā)生新冠病毒感染(均為第2次接種7 d后發(fā)生)，安慰藥組162例，疫苗保護(hù)效力95%，Ⅲ期臨床研究表明該疫苗保護(hù)效力高，且安全性和普通病毒型疫苗相同。

8 Moderna和NIH聯(lián)合研制的mRNA疫苗mRNA-1273

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，mRNA-1273在可以顯著引起恒河猴抗體反應(yīng)時(shí)對(duì)呼吸道具有保護(hù)作用，且不會(huì)引起肺組織病理改變。2次注射疫苗后，恒河猴體內(nèi)產(chǎn)生高水平中和抗體和Th1 CD4T淋巴細(xì)胞[25]。Ⅰ期臨床研究共納入18～55歲受試者45例，分別接受mRNA-1273疫苗25，100或250 μg 3種劑量，每種劑量組15例(2次接種，每次間隔28 d)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，劑量越高抗體效應(yīng)越強(qiáng)，第29天ELISA抗S-2P抗體GMT試驗(yàn)結(jié)果顯示25 μg組平均滴度40 227 U·mL-1，100 μg組109 209 U·mL-1，250 μg組213 526 U·mL-1。第2次接種后第57天GMT試驗(yàn)顯示抗體滴度分別為299 75，782 719，1 192 154 U·mL-1。但超過一半受試者發(fā)現(xiàn)由接種疫苗所致不良事件包括疲勞、畏寒、頭痛、肌肉酸痛和注射部位疼痛等。全身不良事件在第2次接種后更普遍(特別是大劑量組)，且250 μg組有3例(21%)出現(xiàn)≥1種嚴(yán)重不良事件[26]，結(jié)果表明mRNA-1273可在全體受試者中引起抗體反應(yīng)且并未出現(xiàn)試驗(yàn)中不可預(yù)期的不良事件，該試驗(yàn)支持了mRNA-1273進(jìn)一步臨床研究。Ⅲ期臨床研究在美國(guó)99個(gè)中心展開，將新冠肺炎高風(fēng)險(xiǎn)人群及相關(guān)人群按1：1比例分為2組，受試者分2次接受mRNA-1273疫苗100 μg和安慰藥(間隔28 d)，該試驗(yàn)主要終點(diǎn)為第2次接種14 d后對(duì)感染新冠病毒的防護(hù)作用。該試驗(yàn)共納入志愿者30 240例，將其按1：1比例隨機(jī)分為兩組(每組15 210例)接受疫苗和安慰藥，最終96%志愿者接受了兩次疫苗，2.2%患者確診(病毒學(xué)和血清學(xué))感染新型冠狀病毒，安慰藥組185例受試者確診新型冠狀病毒肺炎(每千人中確診56.5例)，疫苗組11例確診(每千人確診3.3例)，疫苗保護(hù)效力為94.1%。輕度至中度接種反應(yīng)在疫苗組更常見，嚴(yán)重不良事件極為罕見且與其他組相同。疫苗所致接種部位不良事件較安慰藥組高(84.2%比19.8%)，除短暫局部和全身反應(yīng)外，未發(fā)現(xiàn)其他安全性問題。同Ⅰ期臨床研究比較，疫苗mRNA-1273在降低劑量至100 μg后有效性約94.1%，且不良事件明顯減少[27]，證明合適劑量mRNA-1273疫苗具有良好有效性和安全性。

9 小結(jié)

目前由國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的新冠病毒疫苗主要有：①國(guó)藥集團(tuán)滅活全病毒疫苗，該疫苗安全有效，不良事件較少，血清轉(zhuǎn)化率達(dá)到 97.6%，已上市；②Sinovac Biotech研制的滅活疫苗CoronaVac，血清轉(zhuǎn)化率最高達(dá)100.0%，且不良事件輕微；③Ad5-nCoV Ad5腺病毒載體疫苗，血清轉(zhuǎn)化率最高97.0%，但試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率達(dá)72.0%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率最高達(dá)9.0%，以上三款國(guó)產(chǎn)疫苗均未報(bào)道Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果；④俄羅斯研發(fā)的rAd26-S+rAd5-S腺病毒載體疫苗，血清轉(zhuǎn)化率最高達(dá)100.0%，且不良事件輕微。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示保護(hù)效力達(dá)91.6%，并顯示出良好的耐受性；⑤牛津大學(xué)/阿斯特拉AZD1222黑猩猩腺病毒載體疫苗，保護(hù)效力達(dá)到70.4%，近期由于發(fā)現(xiàn)異常血栓事件伴血小板減少，限制了其應(yīng)用；⑥由美國(guó)Novavax公司研制的NVX-CoV2373疫苗也可顯著提高新型冠狀病毒肺炎患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)；⑦mRNA疫苗主要為輝瑞公司研發(fā)的BNT162b2，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示保護(hù)效力達(dá)到95.0%，且安全性與普通滅活病毒疫苗相同；⑧Moderna公司研發(fā)的mRNA-1273，保護(hù)效力達(dá)到94.1%，同樣具有良好的有效性和安全性。

新冠病毒疫苗的開發(fā)給疫情籠罩下的世界帶來一絲曙光，同樣也伴隨著挑戰(zhàn)和困難。相比以往滅活疫苗，我國(guó)研發(fā)的新冠病毒滅活疫苗研發(fā)周期明顯縮短，具有非常好的安全性和有效性。腺病毒疫苗研發(fā)周期更短，成本更低并可迅速大規(guī)模生產(chǎn)，療效顯著，前期顯示安全性較好，近期報(bào)道有降低血小板風(fēng)險(xiǎn)。而在本次疫情中首次投入使用的mRNA疫苗無感染性，理論上無整合到宿主細(xì)胞DNA的風(fēng)險(xiǎn)[28]，體內(nèi)活性可控，可正常降解，臨床研究甚至顯示出更優(yōu)秀的免疫保護(hù)效果且生產(chǎn)周期短，成本低，具有更明顯優(yōu)勢(shì)，但其RNA單鏈易降解，保存和運(yùn)輸條件更苛刻。疫苗各有優(yōu)缺點(diǎn)，實(shí)際應(yīng)用中需要綜合考量。