毛宇娟 葉 梅

武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科(430071)

病例：患者男性，41歲，因“反復(fù)腹痛、腹瀉伴黏液膿血便3年余，加重1個(gè)月”于2020-08-12收治入院?；颊哂?018年在武漢大學(xué)中南醫(yī)院確診潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC；廣泛結(jié)腸型)，規(guī)律口服美沙拉嗪治療并門診隨診，病情間斷復(fù)發(fā)，2018年和2019年結(jié)腸鏡檢查均提示廣泛結(jié)腸病變(橫結(jié)腸至直腸)，Mayo內(nèi)鏡評(píng)分2分。本次入院前近1個(gè)月腹痛加重，每天解稀糊狀黏液膿血便7～8次。

既往史：2018-06-21因ST段抬高型急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)行冠狀動(dòng)脈造影，顯示左前降支近段閉塞，左旋支中段狹窄60%，右冠狀動(dòng)脈近中段狹窄20%，遠(yuǎn)段狹窄30%，左室后支開口狹窄50%，于左前降支行支架植入(圖1)，術(shù)后規(guī)律抗血小板和調(diào)脂治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、煙酒史和心血管疾病家族史。

LAD：左前降支；LCX：左旋支圖1 2018-06-21冠狀動(dòng)脈造影示左前降支近段閉塞， 左旋支中段狹窄60%

入院體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏100 次/min，呼吸18次/min，血壓126/82 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神清，精神欠佳，面色蒼白；心、肺無(wú)異常；腹軟，左下腹壓痛，無(wú)反跳痛，全腹未及包塊。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.12×109/L(↑)，血紅蛋白122.3 g/L(↓)，血小板計(jì)數(shù)353×109/L(↑)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)25 mm/h(↑)，C反應(yīng)蛋白(CRP)104.0 mg/L(↑)；凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)13.9 s(↑)，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PTA)67%(↓)，纖維蛋白原(FIB-C)5.02 g/L(↑)，D-二聚體608 ng/mL(↑)；EB病毒DNA陽(yáng)性；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)陰性；心肌酶未見(jiàn)明顯異常。心電圖檢查未見(jiàn)明顯異常。結(jié)腸鏡檢查示直腸至橫結(jié)腸黏膜彌漫性、連續(xù)性充血水腫、糜爛、潰瘍形成(圖2)。入院診斷：UC(慢性復(fù)發(fā)型，廣泛結(jié)腸型，活動(dòng)期，重度)，UC Sutherland疾病活動(dòng)指數(shù)(UCDAI)12分。予氫化可的松300 mg/d靜脈滴注，美沙拉嗪4 g/d口服，腹痛減輕，糊狀便6～7次/d，時(shí)有便中帶血，復(fù)查CRP 37.0 mg/L(較前下降)，UCDAI評(píng)分10分。1周后激素改為口服潑尼松50 mg/d，繼續(xù)口服美沙拉嗪4 g/d，擬2020-08-22出院。

A：回盲部；B：橫結(jié)腸；C：乙狀結(jié)腸；D：直腸圖2 2020-08-11結(jié)腸鏡檢查示直腸至橫結(jié)腸黏膜彌漫性、連續(xù)性充血水腫、糜爛、潰瘍形成(Mayo內(nèi)鏡評(píng)分3分)

2020-08-22凌晨3時(shí)，患者突發(fā)心前區(qū)隱痛，伴大汗淋漓、胸悶，急查心電圖示竇性心律不齊，Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST-T改變(圖3)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.80×109/L(↑)，中性粒細(xì)胞85.2%(↑)，血紅蛋白102 g/L(↓)，CRP 52.6 mg/L(↑)，D-二聚體992 ng/mL(↑)；心肌酶：肌酸激酶(CK)640 U/L(↑)，CK同工酶(CK-MB)55 U/L(↑)，肌鈣蛋白Ⅰ(TnⅠ)391.4 pg/mL(↑)，2 h后復(fù)查TnⅠ1 807.3 pg/mL(為之前數(shù)倍)。超聲心動(dòng)圖檢查示左心擴(kuò)大，左室節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，考慮后間隔和左室下壁AMI。

圖3 2020-08-22 4∶52 a.m.心電圖檢查示Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST-T改變，考慮下壁AMI

患者發(fā)生AMI后1 h便血明顯加重，每1～2 h一次，鮮血便，無(wú)明顯糞質(zhì)，與心內(nèi)科溝通后認(rèn)為急診冠狀動(dòng)脈造影+必要時(shí)支架植入術(shù)存在出血和血栓栓塞雙重風(fēng)險(xiǎn)，且溶栓或抗凝可加重出血，建議藥物保守治療。予擴(kuò)冠(硝酸甘油10 mg， 2 mL/h持續(xù)泵入)、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊(阿托伐他汀20 mg qn)、控制心率(酒石酸美托洛爾47.5 mg qd)等處理，患者胸悶、胸痛癥狀減輕，復(fù)查TnⅠ下降；心電圖Ⅱ、Ⅲ、avF導(dǎo)聯(lián)ST段回落至正常。心肌梗死急性期仍予口服潑尼松50 mg/d，因便血加重，病情穩(wěn)定后于2020-08-26再次靜脈應(yīng)用氫化可的松300 mg/d，但癥狀改善不明顯，UCDAI評(píng)分12分。2020-08-28轉(zhuǎn)換為英夫利西單抗治療(類克?，西安楊森制藥有限公司；5 mg/kg，患者體質(zhì)量70 kg，400 mg靜脈滴注)，臨床應(yīng)答不明顯；2020-09-01予強(qiáng)化治療(10 mg/kg，700 mg靜脈滴注)。強(qiáng)化治療后血便較前明顯減輕(7～8次/d)，2020-09-09靜脈激素改為口服潑尼松 50 mg/d，2020-09-12予出院。2周后復(fù)診，無(wú)腹痛，軟便2次/d，無(wú)黏液血便；復(fù)查CRP 0.42 mg/L，ESR 12 mm/h，予第3次英夫利西單抗700 mg靜脈滴注。潑尼松自出院起足量50 mg/d口服1個(gè)月，之后逐漸減量至停用。繼續(xù)英夫利西單抗(700 mg靜脈滴注)每8周一次維持治療。出院6個(gè)月后復(fù)查結(jié)腸鏡，UCDAI評(píng)分1分，UC維持緩解，無(wú)胸悶、胸痛癥狀。

討論：UC屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)，是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，典型臨床癥狀為腹痛和黏液血便，病情多呈復(fù)發(fā)與緩解交替。冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease, CAD)是最常見(jiàn)的心血管疾病發(fā)病和死亡原因。AMI具有起病急、病情復(fù)雜、進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn)，是CAD中的嚴(yán)重類型。目前已有許多慢性炎癥性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等被證實(shí)與CAD相關(guān)，然而IBD與CAD之間的關(guān)系尚不明確。

CRP和同型半胱氨酸(Hcy)作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在IBD患者中亦明顯升高[1-3]。此外，IBD患者存在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子水平升高，可能造成血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。有研究表明，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、動(dòng)脈僵硬度[以頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈波速度(PWV)等參數(shù)反映]等動(dòng)脈粥樣硬化早期標(biāo)志物在IBD患者中較對(duì)照者顯著增高[4]?；顒?dòng)期IBD患者處于血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為血小板和組織因子(凝血因子Ⅲ)增多，組織型纖溶酶原激活物(tPA)降低，纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高，導(dǎo)致纖溶功能受損，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。一項(xiàng)meta分析表明IBD患者的靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)險(xiǎn)約為非IBD患者的2倍，以UC患者為著，60%～80%的血栓栓塞事件發(fā)生于活動(dòng)期[6]。Kaiko等[7]的研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期IBD患者腸黏膜PAI-1表達(dá)顯著上調(diào)，通過(guò)阻斷tPa介導(dǎo)的抗炎細(xì)胞因子活化促進(jìn)結(jié)腸炎癥進(jìn)展，而PAI-1基因多態(tài)性已被證實(shí)與CAD易感性相關(guān)[8]。此外，短鏈脂肪酸(SCFAs)被認(rèn)為參與了IBD的發(fā)生機(jī)制，IBD患者腸黏膜和糞便中SCFAs含量降低[9]；同時(shí)，SCFAs可通過(guò)預(yù)防肥胖及其相關(guān)疾病對(duì)心血管疾病發(fā)揮一定保護(hù)作用[10-11]。上述研究均提示了IBD與CAD之間的聯(lián)系。來(lái)自丹麥的全國(guó)性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的AMI風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，以活動(dòng)期患者為著[12]；IBD確診后第一年的缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍[13]。Kristensen等[14]對(duì)首次發(fā)生AMI的住院患者的調(diào)查顯示，IBD活動(dòng)期患者的AMI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦較非IBD患者顯著增加。Choi等[15]在韓國(guó)開展的全國(guó)性隊(duì)列研究顯示，克羅恩病患者的AMI風(fēng)險(xiǎn)約為非IBD患者的2倍，以年齡<40歲者和女性為著；但UC患者僅女性表現(xiàn)為AMI風(fēng)險(xiǎn)增加。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究[16]發(fā)現(xiàn)，18～35歲的年輕IBD患者，尤其是女性患者，IHD風(fēng)險(xiǎn)增加更為顯著。

本例患者無(wú)傳統(tǒng)心血管相關(guān)高危因素，于UC確診后約6個(gè)月出現(xiàn)急性胸痛，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)左前降支閉塞并行支架植入，術(shù)后規(guī)律抗血小板和調(diào)脂治療。本次于UC重度活動(dòng)期內(nèi)再發(fā)AMI，結(jié)合上述研究結(jié)論，考慮UC可能在本例患者的AMI發(fā)生中起有一定促進(jìn)作用。

關(guān)于IBD治療藥物是否會(huì)增加AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)定論。5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑是輕中度UC的一線治療藥物。丹麥一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究顯示5-ASA可降低IBD患者的IHD風(fēng)險(xiǎn)[13]；但也有學(xué)者指出5-ASA并未顯示出對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用，并有個(gè)案報(bào)道其可能導(dǎo)致心肌損害[4,17]。糖皮質(zhì)激素是IBD，特別是急性重度UC治療方案中的關(guān)鍵藥物。據(jù)報(bào)道，使用激素治療的IBD患者AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的5倍以上，而不使用激素者僅為1.79倍[18]。英國(guó)一項(xiàng)人群隊(duì)列研究[19]顯示，即使是較低劑量的激素(<5 mg/d潑尼松龍)也會(huì)導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。然而一項(xiàng)納入177例IBD患者的病例對(duì)照研究[20]卻發(fā)現(xiàn)激素使用可降低IBD患者包括AMI在內(nèi)的急性冠脈綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。生物制劑TNF-α抗體是急性重度UC重要的轉(zhuǎn)換藥物。一項(xiàng)法國(guó)人群隊(duì)列研究[21]評(píng)估了TNF-α單抗對(duì)IBD患者急性動(dòng)脈事件(包括IHD、腦血管疾病和外周動(dòng)脈疾病)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示與未暴露者相比，TNF-α單抗可降低近50%男性CD患者的急性動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)。但TNF-α抗體的作用同樣存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究[16]發(fā)現(xiàn)TNF-α單抗治療與IHD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但這一結(jié)論可能與過(guò)去數(shù)十年中我國(guó)TNF-α單抗使用率相對(duì)較低有關(guān)，兩者間的相關(guān)性還需更多高質(zhì)量研究加以明確。

也有較多研究關(guān)注了心血管藥物對(duì)IBD的影響。低劑量阿司匹林常用于心腦血管疾病的防治。非甾體抗炎藥可通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)引起腸黏膜損傷，可能使IBD加重或復(fù)發(fā)，但也有研究表明低劑量阿司匹林應(yīng)用于IBD患者并不會(huì)影響其臨床結(jié)局，尤其是對(duì)于具有心血管高危因素的患者，可降低AMI風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。他汀類和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)類藥物可能具有控制IBD和防治CAD的雙重作用[23]。肝素可通過(guò)抑制血栓形成降低AMI再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)除抗凝外，其對(duì)IBD還可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[24]。一項(xiàng)小樣本病例分析顯示，激素難治性UC患者接受普通肝素治療后，大部分獲得臨床改善，甚至可達(dá)到完全緩解，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[25]。加拿大胃腸病學(xué)會(huì)發(fā)布的IBD患者VTE風(fēng)險(xiǎn)及其防治共識(shí)建議住院治療的中重度活動(dòng)期、不伴嚴(yán)重出血的IBD患者應(yīng)用低分子肝素、低劑量普通肝素等抗凝藥物預(yù)防血栓形成[26]。

綜上，本文通過(guò)對(duì)1例重癥UC合并AMI病例的報(bào)道和文獻(xiàn)分析，期望引起臨床醫(yī)師對(duì)IBD并發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)的重視。對(duì)處于活動(dòng)期，特別是年輕、無(wú)心血管高危因素的急性重度IBD患者，應(yīng)警惕心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，予心血管相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)以及IMT、PWV等篩查。存在心血管高危因素或既往有心血管事件史、臨床證實(shí)外周血管動(dòng)脈粥樣硬化的患者，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)予高度重視，必要時(shí)應(yīng)加用抗血小板、他汀類等藥物加以預(yù)防。