易顏琳 張學(xué)云 鄭松柏

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科(200040)

胃癌是我國常見惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著國民健康。隨著我國胃癌防治研究的不斷深入，特別是胃癌相關(guān)危險因素的有效控制以及胃癌篩查和診療水平的不斷提升，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年下降趨勢，與我國肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的死亡率呈上升趨勢相比，是一個顯著的進(jìn)步[1-2]。然而胃癌的發(fā)病率和死亡率在我國惡性腫瘤中仍居高位[3]。因此，明確我國胃癌流行病學(xué)變遷的背景和相關(guān)因素，對進(jìn)一步做好相關(guān)防治工作具有重要啟示作用。本文就我國胃癌流行病學(xué)變遷和啟示作一綜述。

一、我國胃癌發(fā)病率變遷及其相關(guān)因素

1. 發(fā)病率變遷：2018年我國胃癌的世界年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(age-standardized incidence rate, ASIR)為20.7/10萬，發(fā)病病例約占全球的44%，為我國第3大常見惡性腫瘤[3]。2000—2019年我國胃癌發(fā)病率呈下降趨勢，ASIR由2000年的35.7/10萬降至2019年的30.6/10萬，平均每年下降0.8%，男性和女性人群每年分別下降0.3%和1.9%，男性發(fā)病率為女性3倍[4]。另有研究[1]顯示2000—2015年我國胃癌發(fā)病平均年齡出現(xiàn)后移趨勢，相同年齡組的發(fā)病率呈下降趨勢，各年齡段、各時期內(nèi)男性發(fā)病率均高于女性，農(nóng)村高于城市。

2. 相關(guān)危險因素

①感染：幽門螺桿菌(Hp)被國際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為Ⅰ類致癌原，1%～3%感染者發(fā)展為胃癌，其中細(xì)胞毒素相關(guān)基因A蛋白(CagA)陽性的Hp與胃癌癌前病變發(fā)生、發(fā)展程度以及非賁門型胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[5-6]。Hp全球感染率為44.3%，我國約為52.2%, 具有地區(qū)、人群分布特異性，與社會經(jīng)濟(jì)文化水平相關(guān)[7]。一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，Hp根除治療組與未治療組相比，胃癌發(fā)生的相對危險度(RR)為0.53(95% CI: 0.44～0.64)，無癥狀感染者經(jīng)根治后獲益明顯，RR為0.62(95% CI： 0.49～0.79)；內(nèi)鏡下胃癌切除術(shù)后的Hp感染者根除Hp后，發(fā)生第2原發(fā)惡性腫瘤的RR為0.46(95% CI： 0.35～0.60)[8]。1983—2018年，我國Hp感染率年平均下降速度為0.9%(95% CI： 1.1%～0.6%)[9]，再感染率僅為1.5%(95% CI： 1.2～1.8)人年[10]。

EB病毒(EBV)相關(guān)胃癌(EBVaGC)約占胃癌患者的4%～18%，以淋巴上皮瘤樣癌為主，多見于賁門和胃體，感染者殘胃癌發(fā)病率約為非感染者的4倍[11]。EBVaGC患者多見肝轉(zhuǎn)移、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體1(PD-L1)表達(dá)增加、PI3K/AKT通路突變等特點(diǎn)，提示免疫治療和靶向治療可能具有良好療效[12]。

②化學(xué)致癌物：研究[13]指出乙醇不僅直接破壞上皮組織的緊密連接功能，亦可導(dǎo)致β-catenin和ZONAB基因易位，從而促進(jìn)活性氧產(chǎn)生、葉酸缺乏，造成乙醛局部濃聚。與戒酒者相比，少量飲酒(<4杯/d)者患胃癌風(fēng)險未見升高，大量飲酒(4～6杯/d)者患胃癌的OR為1.26(95% CI： 1.08～1.48)，重度飲酒者(6杯/d)的OR為1.48(95% CI： 1.29～1.70)[14]。

亞硝胺是硝酸鹽類經(jīng)還原反應(yīng)后形成的亞硝酸鹽與人體內(nèi)叔胺、仲胺結(jié)合的產(chǎn)物。腌制蔬菜早期，亞硝酸鹽含量極為豐富。在肉類加工過程中，硝酸鹽類起增色、抑菌、防腐的作用，目前尚缺乏可代替的食品添加劑[15]。一項meta分析結(jié)果顯示亞硝酸鹽、亞硝胺均為胃癌發(fā)生的危險因素，OR分別為1.31(95% CI： 1.13～1.52)和1.34(95% CI： 1.02～1.76)[16]。

③遺傳和環(huán)境因素：胃癌患者中約10%具有家族聚集性，1%～3%為遺傳性胃癌，與編碼細(xì)胞間E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的CDH1基因突變相關(guān)，主要包括3種常染色體顯性綜合征：遺傳性彌漫型胃癌(HDGC)、胃腺癌以及近端胃息肉病、家族性腸型胃癌，其中HDGC最常見[17]。一項meta分析顯示，一級親屬患胃癌風(fēng)險是無家族史者的2.5倍，可能與Hp家庭內(nèi)交叉感染、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣以及遺傳易感性有關(guān)[18]。

3. 保護(hù)因素：良好的生活習(xí)慣可減少胃癌的發(fā)生，即使胃癌高危人群亦可從中獲益[19]。荷蘭一項隊列研究[20]顯示，高依從性的地中海飲食習(xí)慣可降低患胃癌風(fēng)險，提示飲食習(xí)慣的調(diào)整可減少胃癌發(fā)生。此外，抗氧化維生素的攝入可降低胃癌的發(fā)生，水果攝入量每增加100 g/d，患胃癌風(fēng)險可降低5%[21-22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)女性胃癌發(fā)病率低于男性，可能與雌激素的保護(hù)機(jī)制相關(guān)。

二、我國胃癌死亡率變遷及其相關(guān)因素

2018年我國胃癌的世界年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率(age-standardized mortality rate, ASMR)為17.5/10萬，死亡病例約占全世界的50%，為我國第2大致死性惡性腫瘤[3]。2000—2019年我國胃癌死亡率呈下降趨勢，ASMR由2000年的34.1/10萬下降至2019年的21.7/10萬，平均每年下降2.4%，在男性、女性人群中分別每年下降1.9%、3.2%[4]。同時期農(nóng)村胃癌死亡率高于城市，下降幅度大于城市，城鄉(xiāng)差距在不斷縮小[24]。

1. 早期診斷：早期胃癌5年生存率超過90%，進(jìn)展期胃癌經(jīng)治療后5年生存率低于30%[25]。上個世紀(jì)80年代，全國胃癌內(nèi)鏡協(xié)作組收集了19個省市、52個單位共188 044例胃鏡資料，發(fā)現(xiàn)早期胃癌診斷率為4.35%[26]。中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟對全國85家醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)研究[27]顯示，2014年、2015年、2016年早期胃癌診斷率分別為19.5%、19.0%、20.0%。自2005年起，胃癌已被納入3項國家級癌癥篩查項目，包括農(nóng)村癌癥早診早治項目、淮河流域早診早治項目以及城市癌癥早診早治項目[4]。2014年中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見[25]提出在高危人群中實(shí)行胃癌篩查，但因我國人口基數(shù)大，胃癌在一般人群中發(fā)病率低，目前尚無簡便、有效的普查手段。

2. 微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用：一項meta分析顯示，在早期胃癌中，與外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)具有手術(shù)時間短、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險低、5年術(shù)后生存率高等優(yōu)勢[28]。

近年來，腹腔鏡手術(shù)獲得迅速發(fā)展。2012年關(guān)于腹腔鏡與開腹手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌安全性和療效性的全國多中心、前瞻性、隨機(jī)對照臨床研究[29](CLASS-01研究)結(jié)果顯示，腹腔鏡與傳統(tǒng)開腹手術(shù)近期療效、遠(yuǎn)期療效相當(dāng)，微創(chuàng)獲益明顯。目前CLASS研究組已設(shè)計并發(fā)起了關(guān)于胃癌腹腔鏡治療的多中心、前瞻性、高質(zhì)量臨床研究(CLASS-02～CLASS-10)，有望為胃癌的腹腔鏡治療提供有力證據(jù)。

2002年達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)首次應(yīng)用于胃癌手術(shù)，一項納入30項研究共9 889例胃癌患者的關(guān)于達(dá)芬奇機(jī)器人胃切除術(shù)(robotic gastrectomy, RG)與腹腔鏡胃切除術(shù)(laparoscopic gastrectomy, LG)治療胃癌的圍手術(shù)期療效評價的meta分析顯示，與LG組相比，RG組治療胃癌安全、可行，可取得與LG相近或更好的圍手術(shù)期效果，但存在手術(shù)時間長、大部分外科醫(yī)師缺乏經(jīng)驗(yàn)等問題，其遠(yuǎn)期療效尚缺乏有力的循證學(xué)證據(jù)[30]。

3. 傳統(tǒng)手術(shù)的優(yōu)化改進(jìn)：一項回顧性分析顯示，我國胃癌的根治性切除率為23.6%，術(shù)后5年生存率為11.7%；其中實(shí)施聯(lián)合胰體尾和脾臟切除的5年生存率為24.8%，聯(lián)合脾切除為19.6%，聯(lián)合食管下段切除為15.7%，聯(lián)合胰十二指腸切除為0[26]。

目前胃癌D2根治術(shù)為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃對于特定患者可能提高其生存期，但同時可能導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。目前對于胃癌淋巴結(jié)清掃范圍存在較大爭議[31]。一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示胃上部1/3惡性腫瘤患者實(shí)施近端胃切除術(shù)與全胃切除術(shù)相比，在早期胃癌、TNM Ⅰ～Ⅳ期患者中5年生存率均無顯著差異，早期胃癌患者中兩種術(shù)式復(fù)發(fā)率無顯著差異，全胃切除術(shù)后吻合口狹窄、反流性食管炎、腫瘤復(fù)發(fā)率低于胃近端切除。遠(yuǎn)端胃癌患者中遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)與全胃切除術(shù)相比，術(shù)后死亡率無顯著差異，5年生存率分別為55.9%、49.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[32]。全胃切除術(shù)后腹腔膿腫發(fā)生率高于胃大部切除，術(shù)后腸梗阻、出血、吻合口狹窄、傷口感染等并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[33]。一項對796例進(jìn)展期胃癌患者的回顧性研究[34]結(jié)果顯示，D2根除術(shù)和D2根除術(shù)聯(lián)合腸系膜上靜脈淋巴結(jié)清除術(shù)的5年生存率分別為46.8%、57.4%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；分層分析發(fā)現(xiàn)TNM Ⅲ期胃癌患者實(shí)施D2根治術(shù)、D2根治術(shù)聯(lián)合腸系膜上靜脈淋巴結(jié)清除術(shù)的5年生存率分別為27.7%、39.2%(P=0.006)。

胃癌根治術(shù)聯(lián)合臟器切除術(shù)已開始應(yīng)用于侵犯周圍臟器的局部進(jìn)展期胃癌，但其手術(shù)適應(yīng)證尚未達(dá)成共識，安全性、遠(yuǎn)期療效尚缺乏可靠的臨床證據(jù)[35]。日本JCOG0110臨床試驗(yàn)提示胃癌根治術(shù)組、聯(lián)合脾切除術(shù)組的5年生存率分別為76.4%、75.1%，后者并發(fā)癥明顯高于前者[36]。我國一項研究[37]顯示胃癌根治術(shù)組、聯(lián)合胰腺體尾部切除組的5年生存率為35.6%、42.4%。對聯(lián)合胰腺體尾部切除者，國內(nèi)外研究顯示其遠(yuǎn)期療效尚未確定。聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)的手術(shù)復(fù)雜、創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率較高，需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證并依賴經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)團(tuán)隊。肝轉(zhuǎn)移性胃惡性腫瘤聯(lián)合肝切除術(shù)后的5年總生存率為22.6%。胃癌根治術(shù)聯(lián)合Krukenberg瘤切除、子宮、附件切除可延長患者生存期[38]。

4. 化療、靶向治療以及免疫治療的進(jìn)步：化療可提高進(jìn)展期胃癌患者的生存率，包括單藥化療、雙聯(lián)化療(順鉑/奧沙利鉑+氟尿嘧啶類)、三聯(lián)化療(ECF、EOX、DCF、mDCF、FLOT方案)[39]。研究[40]顯示在晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者一線化療方案中，氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類治療較單純氟尿嘧啶治療有效且耐受性好。一項系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，在進(jìn)展期胃癌患者中，三聯(lián)化療較雙聯(lián)化療更可改善總體人群的總生存率、無進(jìn)展生存期以及進(jìn)展時間[41]。部分進(jìn)展期胃癌患者可通過術(shù)前新輔助化療縮小腫瘤體積、降低臨床分期，提高根治性切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，從而延長患者生存期[42]。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，基因分子靶向精準(zhǔn)治療在臨床中獲得一定成效，目前研究較為成熟的胃癌靶向治療藥物主要包括曲妥珠單抗[人表皮生長因子受體2(HER2)抑制劑]、甲磺酸阿帕替尼[血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR2)抑制劑][39]。在HER2陽性的胃癌患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合一線化療方案，包括氟尿嘧啶/順鉑、替吉奧/奧沙利鉑、卡培西濱/奧沙利鉑等可使其中位生存期獲得不同程度延長。阿帕替尼通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長，使經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的晚期胃癌患者的中位生存期、中位無進(jìn)展生存期延長，在進(jìn)展期胃癌患者中聯(lián)合化療較單純化療組的疾病客觀緩解率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[43]。其余治療靶點(diǎn)還包括PIK3CA通路、KRAS基因、HER3、FAT1[44]。免疫治療包括新型抗PD1抗體(納武單抗、派姆單抗等)[39]。納武單抗用于晚期胃癌的三線治療，ATTRACTION-2研究中，在接受過二線及以上治療的胃癌患者中，接受納武單抗治療較安慰劑組總生存期延長，一年生存率分別為27%、11%[45]；在ATTRACTION-4研究中，納武單抗聯(lián)合經(jīng)典化療方案可作為晚期或復(fù)發(fā)胃癌的一線治療方案，納武單抗聯(lián)合奧沙利鉑/替吉奧的客觀有效率為57.1%，無病生存期為9.7個月，納武單抗聯(lián)合奧沙利鉑/卡培西濱的客觀有效率為76.5%，無病生存期為10.6個月[46]。派姆單抗用于PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的三線治療，KEYNOTE-012臨床研究提示PD-L1陽性的晚期胃癌患者接受派姆單抗治療，22%獲得影像學(xué)部分緩解[47]。

5. 多學(xué)科綜合治療：目前，外科手術(shù)為治療胃癌的主要手段，聯(lián)合放化療、介入治療、中醫(yī)藥治療等其他對癥支持治療可在一定程度上提高胃癌治愈率、延長生存期、改善生活質(zhì)量。通過多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(MDT)的合作可提高胃癌診斷率、精準(zhǔn)定位胃癌的臨床分期、提供規(guī)范化的治療方案、更好地判斷胃癌預(yù)后[48]。

三、我國胃癌流行病學(xué)變遷的若干啟示

我國胃癌發(fā)病率逐漸降低，一級預(yù)防是關(guān)鍵。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，我國人民生活水平不斷改善，城鄉(xiāng)居民的富含抗氧化維生素等抗癌物質(zhì)的新鮮蔬菜瓜果攝入量明顯增加。此外，Hp治療方案的不斷完善和規(guī)范，使我國居民Hp感染率顯著降低，這是我國胃癌發(fā)病率逐漸降低的重要因素[49]。

我國胃癌死亡率逐漸降低，早期診斷和綜合治療水平的提高是關(guān)鍵。隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的推廣普及、內(nèi)鏡設(shè)備和技術(shù)日新月異的進(jìn)步，不僅極大地提高了早期胃癌的診斷率，亦開創(chuàng)了早期胃癌的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療；同時手術(shù)治療方式的不斷優(yōu)化、微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的不斷成熟、新的化療和靶向治療藥物的不斷問世以及MDT理念的推廣，均可降低我國胃癌死亡率。

四、問題與對策

盡管我國胃癌的防治已取得巨大進(jìn)步，但由于我國人口老齡化、人口基數(shù)大，胃癌仍是我國第3大常見惡性腫瘤、第2大致死性惡性腫瘤，是危害國人健康的重大疾病之一，其防控工作任重而道遠(yuǎn)，需繼續(xù)努力。①對前述經(jīng)實(shí)踐證明行之有效的防治措施，應(yīng)繼續(xù)推進(jìn)，并加大力度和廣度。專業(yè)協(xié)(學(xué))會應(yīng)對防治措施予以規(guī)范，衛(wèi)生行政部門則應(yīng)制訂相應(yīng)的政策予以支持。②積極宣傳胃癌防治的科普知識，引導(dǎo)居民崇尚健康的飲食結(jié)構(gòu)。③積極預(yù)防和根除Hp感染。根除Hp預(yù)防胃癌發(fā)生或顯著降低胃癌的發(fā)病率，尤其是對腸型胃癌[50]。強(qiáng)化餐飲衛(wèi)生管理，切斷Hp傳播途徑；主動篩查并積極根除Hp感染，尤其是對高危人群，既使感染者獲益，也減少了傳染源。④實(shí)施國家胃癌內(nèi)鏡篩查計劃。目前我國胃癌的早期診斷率仍較低，遠(yuǎn)低于日本和韓國，因此應(yīng)盡快開展國民胃癌內(nèi)鏡篩查，并制訂適合我國國情的篩查方案。