鄒瑤 肖偉 任翔

常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以對稱性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病，主要病理表現(xiàn)為滑膜增生、血管翳形成，以及逐漸出現(xiàn)的關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形而致殘，若病程早期未得到有效控制，易合并骨質(zhì)疏松，甚至出現(xiàn)病理性骨折，給患者、家庭和社會帶來巨大的痛苦和負(fù)擔(dān)。雙膦酸鹽類藥物可增加骨密度和降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)，是目前抗骨質(zhì)疏松治療的一線用藥。云克(99锝-亞甲基雙膦酸鹽注射液，99Tc-MDP)是雙膦酸鹽的一種特殊形式，該藥在1995年獲得專利，并于2002年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。研究表明云克具有抗炎作用，能有效抑制炎癥因子的產(chǎn)生[1]，也可調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫活性[2]。但云克作為雙膦酸鹽在抗骨質(zhì)疏松作用方面的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，99Tc-MDP通過抑制破骨細(xì)胞形成，有效改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松[3]。本研究通過回顧性分析觀察云克治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的臨床療效。

1 材料和方法

1.1 一般資料

連續(xù)性選取我院2019年1月1日至2019年3月31日住院接受云克治療的RA患者49名及未接受云克治療的RA門診患者30名并隨訪一年。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)1987年修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。②骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于DXA測定：骨密度低于同性別、同種族正常成人的骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差屬正常；降低1～2.5 SD為骨量減少；降低≥2.5 SD為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有1處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[5]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全及腫瘤的患者。②患有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者。③患有甲狀腺、甲狀旁腺疾病者。④長期臥床者。

通過查閱病歷，收集入選類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的一般資料，如年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)；兩組患者治療前后的臨床資料，如關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)目(采用28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)法，包括雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、膝關(guān)節(jié))、晨僵時(shí)間、疼痛評分(VAS)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如血常規(guī)、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、骨密度(BMD)及DAS28-ESR等。

1.2 治療方法

云克治療療程：云克(國藥準(zhǔn)字H20000218，成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司)10 mL A劑聯(lián)合11 mg B劑，混合均勻后，靜置5 min，靜脈滴注，1次/d，15 d為1療程，每個(gè)療程間隔1月，連續(xù)治療3個(gè)療程，共4.5個(gè)月。所有患者均接受了甲氨蝶呤(7.5～10.0 mg/周)+來氟米特(20 mg/d)抗風(fēng)濕及維D鈣咀嚼片(600 mg/d)+骨化三醇膠囊(0.25 μg/d)的補(bǔ)鈣治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

研究組49名(男9例，女40例)，年齡24～85歲，平均年齡(57.0±10.4)歲，病程(7.6±7.1)年。對照組30名(男6例，女24例)，年齡23～83歲，平均年齡(56.2±8.7)歲，病程(7.5±6.9)年。兩組患者基線臨床資料年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、晨僵時(shí)間、疼痛評分(VAS)、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛數(shù)目、DAS28-ESR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后臨床資料的比較

云克治療的研究組患者在治療1年后晨僵時(shí)間、疼痛評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后晨僵時(shí)間、疼痛評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較

研究組患者在治療1年后ESR、CRP、RF及DAS28-ESR均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后ESR、CRP、RF及DAS28-ESR情況比較

2.3 兩組患者治療前后骨密度的比較

研究組和對照組基線骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組經(jīng)云克治療后12個(gè)月骨密度有所改善(P<0.05)，而對照組治療前后腰椎及髖部BMD對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4及圖1。

表4 兩組患者治療前后腰椎及股骨骨密度比較

圖1 兩組患者治療前后骨密度的比較

2.4 不良反應(yīng)

治療組1例用藥后第1天出現(xiàn)惡心、乏力癥狀，停藥1天后癥狀消失，繼續(xù)用藥未再出現(xiàn)上述癥狀。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早期即開始出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，炎癥因子如IL-6、IL-27、TNF-α可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化與增殖，激活破骨細(xì)胞，在RA并OP的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[6]，部分患者長期服用糖皮質(zhì)激素可加速骨量丟失。本研究發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，病程5年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率為73.7 %，因此RA患者預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松尤為重要。

99Tc-MDP在中國用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療已近18年，具有良好的抗炎效果。本研究選取接受云克治療的研究組患者49名及觀察組患者30名，兩組均接受甲氨蝶呤、來氟米特的常規(guī)抗風(fēng)濕治療，治療1年后各項(xiàng)臨床指標(biāo)(晨僵時(shí)間、疼痛評分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、ESR、CRP、RF、DAS28-ESR及骨密度)均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證實(shí)云克可提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥治療的臨床療效。

云克由亞甲基雙膦酸(MDP)與經(jīng)氯化亞錫還原后的锝元素絡(luò)合而成，具有穩(wěn)定的 P-C-P鍵。通過比較99Tc-MDP和MDP的作用發(fā)現(xiàn)MDP同樣顯示出優(yōu)異的改善松質(zhì)骨的能力。其潛在的抗骨質(zhì)疏松機(jī)制為MDP的P-C-P結(jié)構(gòu)可使99Tc-MDP注射后被骨生成區(qū)和帶有炎癥的骨關(guān)節(jié)和軟骨迅速攝取、蓄積，抑制破骨細(xì)胞活性和骨吸收并促進(jìn)成骨細(xì)胞生成和骨形成，通過改善松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨以及增加外部骨剛度發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用，這可能是最重要的抗骨質(zhì)疏松癥之一[3]。與骨量正常的受試者相比，骨質(zhì)疏松患者對99Tc-MDP的保留率更高[7]。有研究指出單純補(bǔ)充鈣劑并不能阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨量丟失[8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)云克治療短期內(nèi)，RA患者骨代謝指標(biāo)及骨密度無明顯變化，因此需要長期監(jiān)測比較(至少1年)[9]。在本研究中，與對照組相比，研究組經(jīng)云克治療后1年復(fù)測腰椎及髖部骨密度均有改善。

本研究仍存在許多不足之處，本研究樣本量較少，僅從骨密度的改善證實(shí)了云克的抗骨質(zhì)疏松療效，還可從其對骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物及骨微結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。綜上所述，云克治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松不僅有良好的抗炎效果，亦可增加骨密度、抗骨質(zhì)疏松。