黃文娟 范芳芳 胡蘭 趙生俊

新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院藥學部，新疆 烏魯木齊 830000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具體病因尚不明確，存在遺傳風險。好發(fā)于40～60歲女性之間，絕經期前后發(fā)病率高，多受激素水平影響[1]。NCCN臨床實踐指南-乳腺癌中推薦對于激素受體(hormone receptor，HR)陽性的患者，內分泌治療是金標準，主要采用的藥物是芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitor，AI)及雌激素受體調節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，通過減少雌激素的生成和轉化，消除對乳腺組織的損傷[2]。對于絕經后或術后患者推薦使用AI 5年以上，并結合受益情況可延長至10年，延長內分泌治療的同時風險并存，如子宮內膜癌、肺栓塞、骨質疏松癥等，雌激素缺乏是乳腺癌患者骨質疏松癥的主要原因[3]。

維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康相關，能夠增加鈣吸收，促進骨骼礦化，維生素D不足的話會導致骨質疏松癥的發(fā)生[4]。最新研究[5]表明它還是重要的免疫調節(jié)劑，參與固有免疫和適應性免疫的調節(jié)，而血清25(OH)D3是衡量維生素D水平的指標[6]。本研究擬對可能影響接受AI的乳腺癌患者體內25(OH)D3水平的因素進行相關性分析，提供相關預防、診斷、治療的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年9月在新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院就診的絕經或手術后乳腺癌患者，收集臨床資料，包括患者的年齡、乳腺癌病史、內分泌治療藥物及治療時間、血清25(OH)D3水平、是否有抗骨質疏松癥藥物干預、干預的具體藥物和時間等，對照組為未使用AI的乳腺癌患者。使用AI的乳腺癌患者，年齡范圍39～75歲，平均54.27歲，未使用AI的乳腺癌患者，年齡范圍42～60歲，平均50.24歲，兩組人群年齡匹配。該研究經醫(yī)院倫理委員會同意。

納入標準：①病例首頁確診為乳腺癌的患者；②免疫組化檢測為HR受體陽性且患者狀態(tài)為絕經后或手術后；③服用AI的患者；④進行過血清25(OH)D3水平測定。排除標準：本身患有肝腎疾病、甲狀腺功能亢進、腎上腺皮質功能減退癥、長期服用激素及其它免疫系統(tǒng)疾病的患者。

1.2 方法

根據《維生素D缺乏的評估、治療和預防：內分泌學會臨床實踐指南》[7]，以血清25(OH)D3水平測定值作為衡量維生素D的標準，血清25(OH)D3水平測定值① > 30 μg/L(>75 nmol/L)為維生素D充足；②20～30 μg/L(50～75 nmol/L)為維生素D不足；③ < 20 μg/L(50 nmol/L)為維生素D缺乏。

采用回顧性分析，最終篩選出符合條件的使用AI和未使用AI組乳腺癌患者人數(shù)分別為121人、23人。采用電化學發(fā)光法[羅氏 25(OH)D3檢測試劑盒]進行檢測，收集住院期間患者測定的25(OH)D3水平，根據25(OH)D3水平的測定值將受試者分為維生素D充足組(A組)、不足組(B組)和缺乏組(C組)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 使用AI和未使用AI組乳腺癌患者25(OH)D3水平的比較

根據1.2項下，將患者的25(OH)D3水平按測定值分為維生素D充足(A組)、不足(B組)和缺乏(C組)，使用AI和未使用AI組的乳腺癌患者維生素D水平在B組、C組比較差別有顯著性差異(P<0.05，見表1)。對比兩組25(OH)D3的缺乏率，使用AI的乳腺癌組維生素D不足和缺乏的例數(shù)明顯高于未使用AI乳腺癌組的，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 使用AI和未使用AI組的乳腺癌患者25(OH)D3水平的比較

表2 使用AI和未使用AI組的乳腺癌患者25(OH)D3缺乏率比較(%)

2.2 分析影響使用AI乳腺癌組患者25(OH)D3水平的因素

2.2.1使用AI乳腺癌組患者的基本資料：分析121例使用AI的乳腺癌患者，按年齡、絕經時間、AI藥物的使用時間、是否使用抗骨質疏松藥物、抗骨質疏松藥物的種類和時間匯總資料，結果見表3。

表3 AI乳腺癌患者的基本資料

2.2.2單因素分析：對可能影響使用AI乳腺癌患者維生素D水平的相關因素進行單因素分析，結果見表4。年齡、絕經時間、AI藥物的使用時間和是否使用抗骨質疏松藥物在不同組之間有顯著性差異(P<0.05)，而抗骨質疏松藥物的種類和使用時間對維生素D水平的影響無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 影響使用AI乳腺癌患者維生素D水平因素的單因素分析

2.2.3多因素分析：將單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素(年齡、絕經時間、AI藥物的使用時間、是否使用抗骨質疏松藥物)帶入logistic回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)年齡、絕經時間、AI藥物的使用時間是維生素D缺乏的危險因素，而使用抗骨質疏松藥物是它的保護因素。隨著絕經時間、AI類藥物使用時間的延長，維生素D缺乏的概率增加3.75和4.99倍，結果見表5。

表5 影響使用AI乳腺癌患者維生素D水平的多因素分析

3 討論

對于激素受體陽性的乳腺癌患者在術后通過服用AI類藥物來抑制體內的雌激素水平，而雌激素可與間質干細胞上的雌激素受體結合，激活細胞內骨成形蛋白的DNA通路，促進成骨細胞分化。雌激素缺乏會影響骨細胞分化，從而造成骨量流失，臨床上需關注患者由于服用AI類藥物時間的延長而產生不良反應，及時治療。維生素D屬于類固醇類化合物，通過調節(jié)體內鈣、磷代謝，維持血液正常水平，保持骨骼的生長發(fā)育。生物流行病學研究[8-11]表明，維生素D無論是對原發(fā)性骨質疏松還是繼發(fā)性骨質疏松都是重要的保護因素，能夠反映罹患骨質疏松的風險。近年來的研究[12-13]還表明維生素D能夠參與機體的免疫調節(jié)，血清25(OH)D3是公認的反映機體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標，具有抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、分化等生物學效應。周志偉等[14-15]通過研究得出維生素D是預防乳腺癌發(fā)生的保護因素，所以關注維生素D水平還會獲得除鈣代謝以外的獲益。

由于來院患者病情個體化差異大，測量骨密度不能做到全覆蓋，但維生素D水平25(OH)D3的指標測定簡單易行，代表性強。本研究以血清25(OH)D3代表維生素D水平，通過logistic回歸模型對可能影響服用AI的乳腺癌患者維生素D水平的因素進行相關分析，側面反映患者罹患骨質疏松的風險，提前重視危險因素和保護因素，為預防骨質疏松提供依據。

通過對比使用AI和未使用AI乳腺癌患者體內25(OH)D3水平，結果顯示未使用AI乳腺癌患者組的維生素D水平在維生素D不足組(B組)、缺乏組(C組)低于使用AI的乳腺癌患者，分析原因可能是未使用AI的患者多為三陰性(triple negative breast cancer，TNBC)乳腺癌，疾病本身惡化程度高、侵襲性強、局部復發(fā)和遠處轉移率高，對于激素治療不敏感，只能采用放化療方案，廣譜化療藥影響鈣磷代謝，從而影響維生素D水平[16]。另有研究[17]表明維生素D受體在三陰性乳腺癌中的表達低于其他類型乳腺癌。

采用Fisher檢驗比較使用AI和未使用AI乳腺癌患者維生素D的缺乏率，結果顯示使用AI乳腺癌組維生素D的缺乏率(90.91%)高于未使用AI的乳腺癌組維生素D的缺乏率(69.57%，P<0.05)，說明使用AI藥物的乳腺癌組從整體上可能通過抑制體內雌激素增加了患者維生素D缺乏的概率。

通過單因素分析和多元logistic回歸模型的建立，結果表明年齡、絕經時間、AI類藥物的使用時間是維生素D缺乏的危險因素，抗骨質疏松藥物的使用是它的保護因素，而使用抗骨質疏松藥物的不同種類和時間對維生素D水平影響無統(tǒng)計意義(單因素方差分析，P>0.05)。研究表明對于激素受體陽性的乳腺癌患者，AI類藥物可以競爭性地與細胞色素P450酶亞單位的血紅素結合，從而抑制芳香化酶，導致雌激素在所有組織中的合成減少，從而保護乳腺組織[18]。維生素D可通過調控具有維生素D受體反應元件的CYP19基因表達來調節(jié)雌激素分泌，在長期服用AI類藥物的患者中雌激素缺乏會導致CYP19基因表達低下，從而導致維生素D的缺乏[19]，這與此次的研究結果也是相吻合的。

另外，有研究提示25(OH)D3能通過抑制腫瘤細胞周期進展、下調c-myc、c-fos等前癌基因及增強機體的抗腫瘤能力等多方面機制產生抑癌作用[20]，乳腺癌患者體內的血清維生素D、血鈣水平的異常表達與腫瘤臨床分期、淋巴結轉移情況存在顯著聯(lián)系[21]。以上說明維生素D除了和骨質疏松方面關系密切外，對于乳腺癌疾病本身也具有重要的調節(jié)功能。

綜上所述，對于使用AI類藥物治療的乳腺癌患者應該盡早關注其年齡、絕經時間、服用AI時間、是否服用抗骨質疏松藥物等因素對維生素D水平產生的影響，提前進行監(jiān)測和干預，提高患者的生活質量。