譚曉霞 連曉芬 黃政杰 洪麗榮 曾慶祥 張帆*

1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518000

2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，廣東 汕頭 515041

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由遺傳和 (或)環(huán)境因素引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，病理改變?yōu)槲⒀芑啄ぴ龊窈脱仔匝苤車w維化反應(yīng)，可累及全身各組織器官，主要表現(xiàn)在腎臟、視網(wǎng)膜及外周神經(jīng)，即糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)。目前，關(guān)于糖尿病微血管病變對(duì)骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代謝影響的研究較少，本研究擬通過(guò)對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者合并及不合并微血管病變進(jìn)行BMD測(cè)定和骨代謝指標(biāo)檢測(cè)，為T2DM患者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)、減少骨折的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象及方法

1.1 對(duì)象

選取2018年12月-2019年12月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且年齡≥50歲的T2DM患者(女性均為絕經(jīng)后女性)作為研究對(duì)象，所選研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除長(zhǎng)期臥床、嚴(yán)重感染、肝腎功能不全、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素者及患有可影響骨代謝的疾病，如骨腫瘤、甲狀(旁)腺功能亢進(jìn)或減退等其他內(nèi)分泌代謝疾病。

1.2 研究方法

1.2.1問(wèn)卷調(diào)查：采用問(wèn)卷調(diào)查了解研究對(duì)象的年齡、性別、月經(jīng)史、糖尿病史、既往病史、藥物治療情況及煙酒習(xí)慣。

1.2.2體格檢查：測(cè)量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍等體格參數(shù)。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-hip ratio，WHR)=腰圍(m)/臀圍(m)。

1.2.3生化指標(biāo)檢測(cè)及DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：抽取研究對(duì)象空腹靜脈血，采用貝克曼全自動(dòng)生化免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血Ca、P、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)，采用毛細(xì)管電泳色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbAlc)，采用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)I型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(PINP)、血清I型膠原C端肽(β-CTX)、25羥基維生素D [25(OH)D3]、N端骨鈣素(N-MID)等骨代謝指標(biāo)。收集24 h尿液進(jìn)行24 h尿Ca及尿蛋白定量，將24 h尿蛋白定量≥30 mg作為DN的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4眼底照相檢查及DR診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用Canon公司生產(chǎn)的CR-2數(shù)字眼底照相機(jī)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行眼底檢查和眼底照相，參照2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組制定的中國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南[2]診斷DR。

1.2.5下肢周圍神經(jīng)感覺閾值檢查及DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用Footscan 0.5 m平板系統(tǒng)對(duì)研究對(duì)象行震動(dòng)感覺閾值檢測(cè), 包括踝反射、震動(dòng)感覺閾值、10 g尼龍絲觸壓覺、溫度覺、針刺痛覺等。DPN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①神經(jīng)病變癥狀：遠(yuǎn)端對(duì)稱性的疼痛、麻木、針刺感等，排除其他需鑒別診斷的周圍神經(jīng)病變病史；②神經(jīng)病變體征：踝反射、溫度覺、針刺痛覺、振動(dòng)覺、壓力覺, 以上五項(xiàng)檢查中任一項(xiàng)呈陽(yáng)性；③有DPN的癥狀和體征或無(wú)DPN癥狀但合并2個(gè)體征陽(yáng)性，臨床診斷為DPN。

1.2.6BMD測(cè)定及OP診斷標(biāo)準(zhǔn)：使用DXA骨密度測(cè)定儀(美國(guó) GE Lunar DPX Prodigy)測(cè)量研究對(duì)象腰椎L1～4、股骨頸及股骨BMD，單位為g/cm2，通過(guò)DXA軟件評(píng)估各部位T值。OP診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)[4]：T值≥-1為正常，-2.5

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本次研究共選取457例T2DM患者，其中女性205例(44.9 %)，男性252例(55.1%)；年齡為50～88歲，平均年齡為(62.64±8.75)歲[女性為(63.17±8.49)歲，男性為(62.21±8.95)歲]，糖尿病病程3個(gè)月～40年，平均病程為(11.48±7.18)年。按是否合并糖尿病微血管病變 (DN、DR、DPN)分為兩組：A組160例(無(wú)糖尿病微血管病變)、B組297例(合并糖尿病微血管病變)。共檢出骨量正常189例(41.4%)，骨量減少192例(42.0%)，骨質(zhì)疏松癥76例(16.6%)。

2.2 兩組臨床資料的比較

比較兩組的性別、年齡、DM病程、Cr，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中B組的年齡、DM病程、Cr偏高，比較兩組間的BMI、WHR、血壓、吸煙、飲酒、HbA1c、ALT、TG、TC，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.3 兩組各部位骨密度的比較

與A組比較，B組腰椎L1～4、股骨頸及股骨BMD、T值、Z值均偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組各部位骨密度的比較

2.4 兩組骨代謝指標(biāo)的比較

與A組比較，B組β-CTX、PINP、N-MID偏高，24 h尿Ca和25(OH)D3偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組P、PTH、ALP偏高及Ca偏低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組骨代謝指標(biāo)的比較

2.5 研究人群OP患病相關(guān)因素的比較

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、糖尿病微血管病變與OP患病有相關(guān)性(P<0.05)，見表4。經(jīng)二分類多元Logistics回歸分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性、年齡≥65歲、BMI<24 kg/m2、吸煙、糖尿病微血管病變是OP患病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5、表6。

表4 OP患病相關(guān)因素的比較[n(%)]

表5 變量賦值表

表6 OP影響因素的二分類多元Logistics回歸分析(n=457)

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，DM和OP已成為常見的公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重危害人類健康。OP是一種以骨量減少、骨顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨強(qiáng)度下降而增加骨折危險(xiǎn)的全身性骨骼系統(tǒng)疾病，目前DXA骨密度儀測(cè)定BMD是臨床上診斷OP的常用手段[5]。本研究結(jié)果顯示，B組(糖尿病微血管組)腰椎L1～4、股骨和股骨頸BMD、T值、Z值均偏低，OP患病率為20.9 %，是A組(無(wú)微血管病變組)的2.156 倍，組間骨密度的比較存在年齡、性別、糖尿病病程的影響。各單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、糖尿病微血管病變與OP患病存在相關(guān)性。經(jīng)二分類多元Logistics回歸分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性、年齡≥ 65歲、BMI< 24 kg/m2、吸煙、糖尿病微血管病變是OP患病的危險(xiǎn)因素。Oikawa等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病微血管病變會(huì)導(dǎo)致骨局部組織的血供分布及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，骨小梁缺血缺氧。隨著糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展，糖尿病患者因1-a羥化酶活性降低[7]、鈣磷代謝紊亂[8]、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[9]、視力受損[10]、肌肉力量減弱[11]等影響骨代謝導(dǎo)致BMD下降，使得OP患病率增高，均在本研究結(jié)果中予以證實(shí)。

骨代謝包括骨形成和骨吸收，分別由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞完成，當(dāng)破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞時(shí)，骨量減少，骨密度下降，OP患病風(fēng)險(xiǎn)高。研究[12]表明骨代謝指標(biāo)可高度特異且靈敏地反映骨形成和骨吸收狀態(tài)，并常用于OP治療效果的判斷。骨代謝指標(biāo)是骨骼在重塑過(guò)程中的產(chǎn)物，包括骨形成標(biāo)志物和骨重吸收標(biāo)志物。本研究檢測(cè)的骨代謝指標(biāo)包括β-CTX、 PINP、N-MID、25(OH)D3、ALP。PINP是由成骨細(xì)胞合成分泌，可反映合成的I型膠原水平，是骨形成標(biāo)志物，PINP升高提示I型膠原的合成速率加快，骨形成活躍[13]；β-CTX是I型膠原纖維進(jìn)一步分解的產(chǎn)物，是骨吸收標(biāo)志物，當(dāng)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)時(shí), I型膠原纖維降解增多，β-CTX升高[14]；PINP和β-CTX是國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推薦使用的骨代謝指標(biāo)[15]；N-MID是成骨細(xì)胞合成及分泌的一種非膠原骨蛋白，是骨形成標(biāo)志物，當(dāng)骨轉(zhuǎn)換率越快，N-MID越高[16]；25(OH) D3是主要的維持骨代謝及鈣穩(wěn)態(tài)的活性維生素D，可促進(jìn)小腸粘膜對(duì)鈣的吸收[17]；血清中ALP是評(píng)價(jià)骨形成和骨重建的常用生化指標(biāo)，當(dāng)骨轉(zhuǎn)換率增高時(shí)，ALP升高[18]；PTH是由甲狀旁腺分泌，具有調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝水平并維持血Ca、P水平的作用[19]。當(dāng)機(jī)體血Ca不足時(shí)，可刺激PTH分泌,高水平PTH可增加破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨吸收，降低BMD。

本研究結(jié)果顯示，在生化指標(biāo)方面，B組患者血清中Ca偏低、P和PTH偏高；在骨代謝指標(biāo)方面，B組β-CTX、PINP、N-MID、ALP偏高，25(OH)D3偏低。與Zhong等[20]的研究結(jié)果一致，表明T2DM合并微血管病變時(shí)骨代謝呈現(xiàn)亢進(jìn)狀態(tài)，骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物均升高，處于高骨轉(zhuǎn)換水平。其次T2DM合并微血管病變時(shí)PTH偏高，繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)，破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞活性，骨吸收作用強(qiáng)于骨形成[21]，所以T2DM患者合并微血管病變時(shí)骨量減少，骨密度下降，OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，糖尿病微血管病變可引起骨轉(zhuǎn)換加快、骨量丟失加重、OP患病風(fēng)險(xiǎn)高，與陳巧云等[22]的研究結(jié)果一致。加強(qiáng)對(duì)糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)和健康教育，定期篩查糖尿病微血管并發(fā)癥，及時(shí)給予有效的干預(yù)和治療，對(duì)預(yù)防OP具有十分重要的意義。