羅瑤，柴坷，程雅琳，朱婉榕，李瑩瑩，王華，楊杰孚

北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，目前全世界心力衰竭患者人數(shù)超過(guò)3 700萬(wàn)[1]，我國(guó)心力衰竭患者1 370萬(wàn)[2]。心力衰竭患者死亡率和再住院率居高不下，造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前對(duì)我國(guó)心力衰竭患者的長(zhǎng)期預(yù)后研究較少，本研究旨在通過(guò)總結(jié)在我院長(zhǎng)期隨訪的心力衰竭住院患者的臨床資料，分析心力衰竭患者不良預(yù)后的相關(guān)臨床因素,為心力衰竭患者的預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，選取2009年1月至2017年12月因心力衰竭在北京醫(yī)院住院并有隨訪記錄的患者。本研究獲得北京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2018BJYYEC-059-02)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①有呼吸困難、疲勞或活動(dòng)耐力下降；②有液體潴留(肺淤血和外周水腫)體征；③超聲心動(dòng)圖顯示心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常；④利鈉肽水平升高：B型利鈉肽(BNP)> 35 ng/L和(或)N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)> 125 ng/L；(3)出院后規(guī)律門診隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤患者；(2)隨訪期間進(jìn)行心臟移植術(shù)患者。

1.3 資料收集和患者分組 從電子病例系統(tǒng)中收集患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查結(jié)果、治療資料。超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)經(jīng)胸測(cè)量獲得，采用M型測(cè)量法或Simpson法獲得左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]，根據(jù)LVEF將入選患者分為3組：射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭組(HFrEF，LVEF< 40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭組(HFmrEF，40%≤LVEF< 50%)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭組(HFpEF，LVEF≥50%)。

1.4 隨訪和終點(diǎn)事件 隨訪數(shù)據(jù)來(lái)源于北京醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)、患者的門診記錄、患者本人或家屬的電話隨訪。發(fā)生死亡的患者以發(fā)生死亡的時(shí)間為最后隨訪時(shí)間，其他患者記錄實(shí)際隨訪時(shí)間。終點(diǎn)事件為全因死亡、心血管死亡和猝死。心血管死亡定義為由于心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心臟原因?qū)е碌乃劳?。猝死定義為新發(fā)癥狀1 h內(nèi)的死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本研究共納入517例心力衰竭患者，年齡(73.7±12.7)歲，女性208例(40.2%)，HFrEF組172例(33.3%)，HFmrEF組80例(15.4%)，HFpEF組265例(51.3%)。HFrEF組患者更年輕，男性比例更高，冠心病占68.0%、擴(kuò)張型心肌病占26.2%；HFpEF組患者年齡更大，女性比例更高，合并心房顫動(dòng)、高血壓、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的比例較高；HFmrEF組患者性別、年齡介于HFrEF和HFpEF組患者之間，冠心病占75%。HFrEF組射血分?jǐn)?shù)明顯降低(LVEF< 35%)的患者占81.4%(140/172)。HFrEF組接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療的比例分別為87.8%、69.2%和79.1%。HFmrEF組經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療比例最高，占38.8%。見(jiàn)表1。

表1 入選心力衰竭患者的臨床特點(diǎn)

2.2 終點(diǎn)事件 中位隨訪時(shí)間28.7(14.4，60.3)月。(1)35.0%(181/517)患者發(fā)生死亡，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組死亡率分別為36.0%、36.3%和34.0%，各組患者死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)P=0.955)。(2)23.2%(120/517)患者發(fā)生心血管死亡，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組心血管死亡率分別為29.7%、30.0%和17.0%，心血管死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)P=0.016)，HFrEF組和HFmrEF組患者心血管死亡率高于HFpEF組患者(log-rank檢驗(yàn)HFrEF比HFpEF，P=0.006；HFmrEF比HFpEF，P=0.047)。(3)3.5%(18/517)患者發(fā)生猝死，HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組猝死率分別為5.8%、2.5%和2.3%，猝死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)P=0.112)。

2.3 不良預(yù)后的相關(guān)臨床因素 將性別、年齡、紐約心功能Ⅲ～I(xiàn)V級(jí)、反復(fù)心力衰竭住院、收縮壓、舒張壓、靜息心率、體質(zhì)指數(shù)、冠心病、擴(kuò)張型心肌病、心房顫動(dòng)、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯、卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作史、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、血紅蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率、N末端B型利鈉肽原的對(duì)數(shù)(lgNT-proBNP)、LVEF< 35%、左室舒張末期內(nèi)徑、左房?jī)?nèi)徑> 45 mm、肺動(dòng)脈高壓、節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療情況代入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，發(fā)現(xiàn)反復(fù)心力衰竭住院(HR=2.349，95%CI:1.587～3.477，P< 0.001)、lgNT-proBNP升高(HR=2.030，95%CI:1.445～2.852，P< 0.001)、肺動(dòng)脈高壓(HR=1.501，95%CI:1.034～2.180，P=0.033)、增齡(HR=1.048，95%CI:1.027～1.070，P< 0.001)、血紅蛋白降低(HR=0.992，95%CI:0.986～0.998，P=0.006)是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；反復(fù)心力衰竭住院(HR=2.388，95%CI:1.359～4.196，P=0.002)、肺動(dòng)脈高壓(HR=2.239，95%CI:1.342～3.734，P=0.002)、卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作史(HR=1.983，95%CI:1.167～3.368，P=0.011)、COPD(HR=1.923，95%CI:1.011～3.657，P=0.046)、腎小球?yàn)V過(guò)率降低(HR=0.976，95%CI:0.962～0.989，P=0.001)、體質(zhì)指數(shù)降低(HR=0.918，95%CI:0.850～0.993，P=0.032)是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；左房?jī)?nèi)徑> 45 mm(HR=3.754，95%CI:1.245～10.259，P=0.018)、LVEF< 35%(HR=2.765，95%CI:1.059～7.222，P=0.038)是猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 心力衰竭患者不良預(yù)后的相關(guān)臨床因素

3 討論

本研究顯示HFrEF患者更年輕，主要為冠心病、擴(kuò)張型心肌?。籋FpEF患者年齡更大，合并心房顫動(dòng)、高血壓、COPD的比例較高；HFmrEF患者冠心病患病率最高。這與我國(guó)近期一項(xiàng)31 356注冊(cè)研究中住院心力衰竭患者的臨床特點(diǎn)[4]相似。

本研究中位隨訪時(shí)間28.7月，死亡率高達(dá)35.0%，主要為心血管死亡，占23.2%,猝死發(fā)生率為3.5%。HFrEF組、HFmrEF組和HFpEF組患者全因死亡率無(wú)差異，HFrEF組和HFmrEF組患者心血管死亡率高于HFpEF組患者。GWTW-HF注冊(cè)研究(中位年齡80歲)隨訪1年死亡率分別為HFrEF組37.5%，臨界值心力衰竭組35.1%，HFpEF組35.6%，各組患者死亡率無(wú)差異[5]。CHARM研究(中位年齡65～67歲)隨訪2.9年，死亡率分別為HFrEF組30%，HFmrEF組15.8%，HFpEF組16.6%；心血管死亡率分別為HFrEF組25%，HFmrEF組12.6%，HFpEF組11%。HFrEF組全因死亡和心血管死亡率最高[6]。死亡率差異與入選人群年齡、隨訪時(shí)間有關(guān)。本研究入選患者年齡和隨訪時(shí)間介于上述兩研究之間，死亡率也介于兩者間。本研究顯示HFrEF患者心血管死亡率增加，循證醫(yī)學(xué)證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑可以改善患者預(yù)后。HFrEF患者一旦診斷即應(yīng)啟動(dòng)神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗治療[3]，并逐漸達(dá)到靶劑量。在本研究中HFrEF患者接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療的比例分別為87.8%，69.2%和79.1%，須將藥物逐漸加量至靶劑量，從而降低死亡率，使患者更多獲益。

本研究中HFmrEF患者占15.5%(80/517)，這組患者心血管死亡率高，臨床應(yīng)重視。對(duì)冠心病、高血壓、心房顫動(dòng)等病因應(yīng)積極治療，避免LVEF進(jìn)一步下降[7]。近期一些回顧性研究提示神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑可能改善HFmrEF患者預(yù)后，還需RCT研究來(lái)證實(shí)[8]。

心力衰竭是一組異質(zhì)性疾病，預(yù)后評(píng)估非常重要。2018年中國(guó)心力衰竭指南提出LVEF下降、利鈉肽持續(xù)升高、NYHA心功能分級(jí)惡化、低鈉血癥、運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量減少、紅細(xì)胞比容降低、QRS波增寬、慢性低血壓、靜息心動(dòng)過(guò)速、腎功能不全、不能耐受常規(guī)治療、難治性容量超負(fù)荷等因素與心力衰竭患者不良預(yù)后相關(guān)[3]，由于我國(guó)缺少對(duì)患者的長(zhǎng)期隨訪管理數(shù)據(jù)，相關(guān)預(yù)后研究缺乏。本研究通過(guò)對(duì)我院部分心力衰竭患者數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)增齡、體質(zhì)指數(shù)降低、反復(fù)心力衰竭住院、血紅蛋白降低、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、NT-proBNP升高、卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作史、COPD、左房?jī)?nèi)徑> 45 mm、LVEF< 35%、合并肺動(dòng)脈高壓是心力衰竭患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并這些危險(xiǎn)因素的心力衰竭患者需要給予更多關(guān)注。

反復(fù)心力衰竭住院是全因死亡和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)38 320例心力衰竭患者的Meta分析顯示與反復(fù)發(fā)作的慢性心力衰竭患者相比，初發(fā)心力衰竭的患者更年輕，合并癥更少，3個(gè)月和1年的死亡率更低[9]。反復(fù)心力衰竭發(fā)作的患者心肌損傷更嚴(yán)重，與高死亡率相關(guān)[10]。反復(fù)心力衰竭患者預(yù)后不良，是需要管理的重點(diǎn)人群。應(yīng)囑患者規(guī)范隨診，對(duì)其進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同管理，減少再住院率。部分初發(fā)心力衰竭患者病因可逆，如急性冠脈綜合征、快速型心律失常等，積極處理可改善心功能，緩解心力衰竭癥狀。因此對(duì)初發(fā)心力衰竭患者應(yīng)規(guī)范診治，積極治療病因，逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。

貧血是心力衰竭患者的重要合并癥，也可能是心力衰竭的病因[11]。貧血與不良預(yù)后密切相關(guān)[12]，靜脈補(bǔ)充鐵劑會(huì)改善心力衰竭患者的預(yù)后[3]。本研究發(fā)現(xiàn)隨著血紅蛋白降低，患者全因死亡率增加，對(duì)于貧血患者我們應(yīng)尋找病因，積極治療。

本研究發(fā)現(xiàn)左房?jī)?nèi)徑> 45 mm是猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Alameda等[13]對(duì)91例LVEF< 50%的心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn)左房?jī)?nèi)徑增加是心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，左房?jī)?nèi)徑每增加10 mm，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.96倍[13]。一項(xiàng)涉及2 383例社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的研究和5 366例心血管健康研究的Meta分析顯示，左房?jī)?nèi)徑每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加15%[14]。左房大小與左室舒張功能障礙密切相關(guān)，左房擴(kuò)大是左室舒張功能不全嚴(yán)重和慢性的標(biāo)志[15]，左房容積指數(shù)增大也被納入HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。對(duì)于左房擴(kuò)大的患者，應(yīng)明確原因，對(duì)心臟基礎(chǔ)病及合并癥進(jìn)行治療。

合并COPD是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們與國(guó)外研究結(jié)果[16-17]一致。在我國(guó)，COPD患病率高達(dá)8.6%，與環(huán)境污染密切相關(guān)[18]，HFpEF患者中合并COPD患者比例較高，因此對(duì)COPD患者的鑒別診斷至關(guān)重要，對(duì)合并COPD的患者須予以優(yōu)化治療。

本研究存在一定局限性:(1)納入病例不是連續(xù)入院的患者，在臨床結(jié)局上可能存在偏倚；(2)所有患者的LVEF值來(lái)自超聲心動(dòng)圖報(bào)告，而不是由同一個(gè)醫(yī)生統(tǒng)一判斷；(3)本研究采納的超聲心動(dòng)圖參數(shù)均為實(shí)測(cè)參數(shù)，未進(jìn)行體表面積校正；(4)只分析了患者基線治療資料，未將后續(xù)治療調(diào)整納入研究。

綜上所述，通過(guò)對(duì)517例心力衰竭住院患者的長(zhǎng)期隨訪，本研究發(fā)現(xiàn)HFrEF和HFmrEF患者心血管死亡率高于HFpEF患者，三組患者全因死亡率和猝死率無(wú)差異。增齡、體質(zhì)指數(shù)降低、反復(fù)心力衰竭住院、血紅蛋白降低、腎小球?yàn)V過(guò)率降低、NT-proBNP升高、合并卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作史、合并COPD、左房?jī)?nèi)徑> 45 mm、LVEF< 35%、肺動(dòng)脈高壓是心力衰竭患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。