張雪兵，馮博，疏樹(shù)華

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)麻醉科，合肥 230001

我國(guó)腎移植供體來(lái)源主要有親屬活體捐獻(xiàn)和遺體捐獻(xiàn)[1]。親屬活體腎移植術(shù)由于腎源獲得可以控制、親屬間排異反應(yīng)少、存活率高而更具有優(yōu)勢(shì)。研究調(diào)查表明，通過(guò)隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)的活體移植腎長(zhǎng)期存活率較尸體移植腎有了較大的提高[2]。因此親屬活體腎移植手術(shù)的開(kāi)展可以使得更多的晚期腎病患者獲得救治。腎臟往往具有較強(qiáng)大的儲(chǔ)備功能，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室及臨床觀察，切除一側(cè)腎臟后的患者總腎功能大致均可維持正常[3]。但親屬捐獻(xiàn)一側(cè)腎臟以后，剩余一側(cè)腎臟腎功能需要快速代償，腎功能急劇變化，少部分患者不能適應(yīng)代償而出現(xiàn)血肌酐、尿素氮濃度升高等腎功能不全[4-5]。保障供體的手術(shù)安全是整個(gè)手術(shù)成功的根本,也影響著腎移植手術(shù)的臨床決策[6]。右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)中樞和外周α2受體，降低交感興奮，減輕應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎癥作用，進(jìn)而產(chǎn)生器官保護(hù)作用[7]。本研究旨在探索右美托咪定對(duì)親屬活體腎移植供體圍手術(shù)期腎功能的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年5月1日至2020年9月1日本院擇期行親屬活體腎移植術(shù)供體60例，性別不限，年齡< 70歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)。供體心臟、肝臟、腎臟及肺功能檢查均正常，無(wú)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病史，無(wú)高血壓病史，無(wú)手術(shù)史，無(wú)過(guò)敏史。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：右美托咪定組(D組)和對(duì)照組(C組)。D組麻醉誘導(dǎo)前右美托咪定1 μg/kg泵注10 min后以0.5 μg·kg-1·h-1泵注至手術(shù)結(jié)束前30 min；C組以等容量0.9%氯化鈉注射溶液以同樣的方式泵注至手術(shù)結(jié)束前30 min。所有患者對(duì)該試驗(yàn)全部過(guò)程知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法 所有供體均術(shù)前禁食8 h禁飲4 h。入室常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，開(kāi)放外周靜脈，局部麻醉下行右側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)動(dòng)脈壓(ABP)。麻醉誘導(dǎo)前，給予右美托咪定組供體泵注右美托咪定1 μg/kg泵注10 min，然后調(diào)整泵速0.5 μg·kg-1·h-1至手術(shù)結(jié)束前30 min。對(duì)照組泵注等容等量的0.9%氯化鈉注射溶液。兩組供體誘導(dǎo)均采用丙泊酚1.5～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15～0.25 mg/kg，可視喉鏡下氣管內(nèi)插管行機(jī)械通氣，潮氣量6～10 mL/kg，呼吸頻率10～20次/min，維持 呼氣末二氧化碳(PetCO2)在35～45 mm Hg之間。維持采用全憑靜脈麻醉，靜脈靶控輸注丙泊酚血漿濃度3～6 μg/mL，瑞芬太尼血漿濃度5～8 μg/L，順式阿曲庫(kù)銨0.05 mg·kg-1·h-1靜脈注射，維持Nacotrend值40～60，維持平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，必要時(shí)靜脈輸注多巴胺。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組供體麻醉誘導(dǎo)前(T0)、供腎切除后1 h(T1)、供腎切除后24 h(T2)、供腎切除后48 h(T3)抽取靜脈血檢測(cè)血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)和胱抑素C(CysC)的濃度。記錄各時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR。記錄患者液體輸入量、尿量、記錄患者丙泊酚、瑞芬太尼、多巴胺使用量。

2 結(jié)果

2.1 兩組供體一般資料比較 兩組供體的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、手術(shù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組供體一般資料的比較

2.2 兩組供體不同時(shí)間點(diǎn)生命體征比較 兩組供體各時(shí)間點(diǎn)MAP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；兩兩比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：組內(nèi)比較：T1時(shí)刻右美托咪定組心率明顯慢于T0(P< 0.05)，組間比較：T1時(shí)刻D組心率也明顯慢于C組(P< 0.05)。見(jiàn)表2。

由表2可知，各時(shí)間段平均壓在兩組之間重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間×分組的交互作用顯著[F=8.916，P< 0.001]，多重比較結(jié)果表明，D組T1、T2段的平均壓均顯著高于T0，D組T3段的平均動(dòng)脈壓顯著高于C組，C組T1、T2段的平均動(dòng)脈壓顯著高于T0段，C組T3段的平均動(dòng)脈壓顯著低于T0段。各時(shí)間段心率在兩組之間重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間×分組的交互作用顯著[F=12.876，P< 0.001]，多重比較結(jié)果表明，D組T1段的心率顯著低于T0段，D組T2段的心率顯著高于T0；D組T1段的心率顯著低于C組；C組T2段的心率顯著高于T0段。

表2 兩組供體不同時(shí)間點(diǎn)生命體征

2.3 兩組供體不同時(shí)間點(diǎn)腎功能指標(biāo)比較 數(shù)據(jù)列于下表。經(jīng)整體分析(兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析)知：相關(guān)指標(biāo)的組間、時(shí)間及交互作用的整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。兩兩比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：組內(nèi)比較：D組患者T1時(shí)BUN的濃度和CysC濃度與T0時(shí)刻對(duì)比明顯降低(P< 0.05)；與T0時(shí)刻對(duì)比，D組T1時(shí)刻的血肌酐(Cr)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，而C組明顯升高(P< 0.05)，兩組供體Cr在T2—T3時(shí)刻明顯升高(P< 0.05);組間比較：與C組對(duì)比，T1時(shí)刻D組BUN和半胱氨酸蛋白酶CysC濃度明顯降低(P< 0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組供體不同時(shí)間點(diǎn)腎功能指標(biāo)

由表3可知，各時(shí)間段血肌酐在兩組之間重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間的主效應(yīng)顯著(F=155.979，P< 0.001)，分組的主效應(yīng)不顯著(F=0.004，P=0.950)，多重比較結(jié)果顯示，兩組T2、T3段的血肌酐水平顯著高于T0段，時(shí)間×分組的交互作用不顯著(F=1.333，P=0.332)。各時(shí)間段血尿素氮在兩組之間重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間×分組的交互作用顯著(F=11.432，P< 0.001)，多重比較結(jié)果表明，D組T0、T1段的血尿素氮顯著低于C組，D組T3段的血尿素氮顯著高于C組，D組T2、T3段的血尿素氮顯著高于T0段；C組T1段的血尿素氮顯著高于T0段。各時(shí)間段血胱抑素在兩組之間重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示：時(shí)間×分組的交互作用顯著(F=39.854，P< 0.001)，多重比較結(jié)果表明，D組T1段的血胱抑素顯著低于C組，D組T1段的血胱抑素顯著低于T0段；D組T3段的血胱抑素顯著高于T0段；C組T1、T2、T3段的血胱抑素顯著高于T0段。

2.4 兩組供體藥物用量及出入量比較 D組瑞芬太尼使用量明顯少于對(duì)照組(P< 0.05)，D組尿量明顯多于對(duì)照組(P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組供體藥物用量及出入量

由表4可知，D組的丙泊酚用量顯著低于C組(t=-3.029，P=0.004)；D組瑞芬太尼使用量明顯少于對(duì)照組(t=-11.794，P< 0.001)；D組的多巴胺水平顯著高于C組(t=2.857，P=0.006)；D組的尿量顯著高于C組(t=43.562,P< 0.001)；輸液量在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

右美托嘧定作為一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)于膿毒癥、大量失血導(dǎo)致的腎損傷均具有一定的腎保護(hù)作用[8]。臨床上也將其應(yīng)用于腎移植手術(shù)以及心臟等大手術(shù)的腎功能保護(hù)[9-10]。這與本研究結(jié)果相一致，右美托嘧定可以一定程度地保護(hù)親屬活體腎移植供體的腎功能。

本研究中，右美組丙泊酚使用量少于對(duì)照組，瑞芬太尼使用量明顯低于對(duì)照組，右美托咪定可以降低瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚靶控輸注全身麻醉的使用量，與徐敏敏等[11]研究結(jié)果相符合。這一結(jié)果與其他研究[12]也相一致，進(jìn)一步證實(shí)了右美托嘧啶可以減少全身麻醉藥物的使用劑量。右美托咪定最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血壓，術(shù)中為保證腎臟灌注，兩組供體均使用多巴胺維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，右美托咪定組多巴胺使用量高于對(duì)照組但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量有關(guān)。

肌酐清除率是檢測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率最可靠的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)。Sugita等[13]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，右美托咪定可以降低小鼠腎臟缺血再灌注損傷，降低小鼠血肌酐的濃度。本研究的兩組供體血肌酐濃度在術(shù)后T2、T3均升高明顯，推測(cè)與手術(shù)損傷腹部肌肉導(dǎo)致肌紅蛋白入血有關(guān)。T1時(shí)刻兩組供體血肌酐都升高，右美托咪定組升高的幅度低于對(duì)照組，提示右美托咪定對(duì)剩余的腎臟可能有一定的保護(hù)作用，機(jī)制可能與抑制腎素-血管緊張素腎素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)降低交感興奮有關(guān)[14]，也可能與右美托咪定能改善腎臟本身的腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)[15]。

右美托咪定組與對(duì)照組相比，T1時(shí)刻血尿素氮濃度明顯降低，提示右美托咪定可以提高供體剩余腎臟排出血尿素氮的效率。術(shù)后血尿素氮濃度還與供腎者術(shù)后飲食密切相關(guān)，本研究中兩組供體血尿素氮濃度在T2、T3時(shí)刻差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與飲食有關(guān)，也可能與右美托咪定血藥濃度下降有關(guān)。

CysC在人體組織穩(wěn)定表達(dá)，與性別、年齡、飲食無(wú)關(guān)，且僅通過(guò)腎臟排泄，被腎小球完全濾過(guò)。腎小管對(duì)CysC沒(méi)有影響，因此，血漿CysC的濃度能相對(duì)精確的表現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率[16]。在本研究中，右美托咪定組T1時(shí)刻CysC血漿濃度明顯降低，但T2、T3降低并不明顯，推測(cè)與右美托咪定的血藥濃度下降密切相關(guān)。Gao等[17]在腹部手術(shù)患者術(shù)后PCIA中使用右美托咪定的研究，給本研究提示在術(shù)后維持一定右美托咪定血藥濃度的措施，不僅可以保護(hù)患者的腎功能，也可以降低阿片類(lèi)的使用及提高患者的滿(mǎn)意度，這也是本研究要繼續(xù)努力的方向。

右美托嘧定的供體利尿和腎保護(hù)作用可能是通過(guò)以下相關(guān)機(jī)制發(fā)揮作用：(1)激活腎臟的α2受體，使得腎臟所分泌的前列腺素E2和前列腺素I2水平增加，擴(kuò)張腎臟血管，保證腎小球的有效灌注[18]；(2)通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮腎保護(hù)作用[19]；(3)抑制炎性反應(yīng)，減少炎性因子的釋放[20]。

右美托嘧啶在腎移植手術(shù)中的應(yīng)用已經(jīng)越來(lái)越廣泛，不僅僅可以分別用于供體和受體腎功能的保護(hù)，而且根據(jù)最新的研究表明[21-22]，它還可以用于減少術(shù)后早期導(dǎo)管相關(guān)性膀胱不適的發(fā)生，從而降低譫妄、躁動(dòng)的發(fā)生率。

本研究的不足之處：首先，本研究采用Cr、BUN和CysC等臨床常用指標(biāo)作為術(shù)后腎功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，而沒(méi)能檢測(cè)β2-微球蛋白(β2-MG)，α1-微球蛋白(α1-MG)等反映早期腎功能變化的標(biāo)志物。其次，本研究所納入的供體及受體均來(lái)自同一個(gè)移植中心，未進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，這也是今后筆者的研究方向。

綜上所述，圍手術(shù)期使用右美托咪定對(duì)親屬活體腎移植供體剩余一側(cè)腎臟的腎功能具有一定的保護(hù)作用，機(jī)制可能與右美托咪定抑制RASS有關(guān)，也可能右美托咪定能降低應(yīng)激反應(yīng)，減少炎性因子釋放，進(jìn)而產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用。