黃宗海，何 黎，楊思敏，宋虹霏，楊 書，馮全生，溫川飆＊＊

(1.成都中醫(yī)藥大學信息工程學院 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 成都 610075)

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會統(tǒng)計，截止2020年3月17日，中醫(yī)藥參與救治的新型冠狀病毒感染的肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19，以下簡稱新冠肺炎)病例占累計確診病例的96.37%，在湖北地區(qū)中醫(yī)藥的參與率也達到了91.05%，中醫(yī)藥在疫情的預防、治療和康復全過程發(fā)揮重要作用[1]。中醫(yī)學防治疾病的優(yōu)勢在于辨證論治，八綱辨證綜合分析望、聞、問、切四診資料，歸納為表、里、寒、熱、虛、實、陰、陽八類證候，以探求疾病的本質(zhì)。八綱辨證是中醫(yī)各種辨證的總綱，其他辨證方法如臟腑辨證、六經(jīng)辨證等是最為具體的辨證方法，包括病位、病性兩大要素，是辨證最后落實之處[2]。陳麗嬋[3]等認為寒濕、濕邪、邪熱、濕熱及濕毒在新型冠狀病毒肺炎的辨證分型中有較大意義，洪炳杰[4]等認為居前6位病性證素依次為：熱、毒、濕、氣虛、氣脫、氣閉、陽虛。新冠肺炎證型復雜多樣，依據(jù)八綱辨證原則先辨虛實即治療期分為實證與虛證，結合病性再辨寒熱即實證包括寒濕、濕熱、濕毒3種病性。在新冠肺炎的診療過程中，辨明虛實、抓住病性，對規(guī)范本病的臨床辨證起到執(zhí)簡馭繁、提納挈領作用，以提升中醫(yī)藥治療新冠肺炎之療效。

中醫(yī)藥是一個巨大的知識寶庫，利用數(shù)據(jù)挖掘技術能夠有效進行中醫(yī)藥隱性知識的挖掘。對于中醫(yī)藥經(jīng)驗性挖掘的方法主要有關聯(lián)分析和聚類分析。通過頻次統(tǒng)計能夠獲取高頻藥物，從而提升關聯(lián)分析和聚類分析的準確性，同時又可探索該類疾病整體用藥四氣五味歸經(jīng)的偏向性。關聯(lián)分析可以從宏觀層次上認識中藥方劑配伍規(guī)律，尋找方劑整體配伍規(guī)律；聚類分析則可以對高頻藥物進行歸類將不同功效的藥物進行分類，然而大部分方劑是通過多個功效聯(lián)合實現(xiàn)藥效的，通過聚類后的結果進行類間關聯(lián)，舊藥新用探索潛在新方，進一步總結了文獻研究中，名老中醫(yī)預防、治療新冠肺炎的組方用藥規(guī)律，便于臨床醫(yī)生在預防和治療疾病時，有效的將文獻中提取的經(jīng)驗與臨床治療經(jīng)驗相結合，做到有證可循，有據(jù)可依。目前，中國中醫(yī)科學院的中醫(yī)傳承輔助平臺通過關聯(lián)分析和聚類分析較好的應用于老中醫(yī)經(jīng)驗傳承的數(shù)據(jù)挖掘中。

本文通過收集不同地區(qū)衛(wèi)健委和中醫(yī)藥管理局公布的防治方案，使用SPSS Statistics 21.0和SPSS Modeler 18.0對藥物進行頻次統(tǒng)計，關聯(lián)分析以及聚類分析。根據(jù)八綱辨證理論分期分型挖掘防治新冠肺炎的潛在方藥并對其進行統(tǒng)計學預測及分析。依托于重大疾病防治經(jīng)驗研究基金對各地區(qū)新冠肺炎中醫(yī)防治方藥進行經(jīng)驗性研究，基于前期新冠肺炎流行性研究對方藥進行分階段分型探析。

1 數(shù)據(jù)收集與整理

1.1 數(shù)據(jù)收集

檢索各省，自治區(qū)，直轄市衛(wèi)健委，中醫(yī)藥管理局官網(wǎng)，共收集到北京[5]，甘肅[6]，廣東[7]，廣西壯族自治區(qū)[8]，貴州[9]，海南[10]，河北[11]，河南[12]，黑龍江[13]，湖北[14]，湖 南[15]，吉 林[16]，江 西[17]，山 東[18]，陜 西[19]，上 海[20]，四川[21]，天津[22]，云南[23]，浙江[24]20個地區(qū)的中醫(yī)藥防治方案以及國家中醫(yī)藥管理局給的康復指導方案[25]，共193首方藥。

1.2 數(shù)據(jù)整理

通過查閱《中國藥典》[26]以及《中藥大辭典》[27]，規(guī)范藥物名稱，合并相同藥物。依據(jù)診療方案中的數(shù)據(jù)以中醫(yī)八綱辨證為原則，將證型按病性規(guī)范合并寒濕，濕熱，濕毒，脫證。具體對應關系如表1.

表1 證型與病性對應表

2 統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析

整體數(shù)據(jù)以預防期，治療期，恢復期3期進行劃分。治療期根據(jù)證型和臨床表現(xiàn)分為寒濕，濕熱，濕毒，脫證。將劃分好的各期各型數(shù)據(jù)使用SPSS Statistics 21.0進行頻次統(tǒng)計，選取其中使用頻次高于該期或該型方案數(shù)20%以上的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，根據(jù)聚類樹狀圖，將結果劃分為2-5類，其中預防期選取相對距離為20，治療期和恢復期選取相對距離為15，相對距離內(nèi)相連藥物合并為一類。使用SPSSModeler 18.0，選用Apriori關聯(lián)分析算法，設定最小置信度為80%，最小支持度為15%，利用網(wǎng)絡圖模型進行關聯(lián)關系圖的繪制。

2.1 預防期用藥統(tǒng)計結果

2.1.1 預防期藥物頻次統(tǒng)計

預防期共收集獲取到62首方，將用藥頻次排在前10位的藥物按照從高到低進行統(tǒng)計依次如表2。使用較多的有金銀花，連翹等解毒藥，黃芪，甘草，炒白術等益氣藥，藿香，蒼術，陳皮等祛濕藥。

表2 預防期藥物頻次表

2.1.2 預防期藥物關聯(lián)分析

使用SPSSModeler 18.0進行關聯(lián)分析。其中置信度排名前5的藥對如表3。依次為“防風-黃芪”“連翹-金銀花”“桔梗-甘草”“炒白術-防風”，“甘草-淡竹葉”。

表3 預防期關聯(lián)規(guī)則表

2.1.3 預防期藥物聚類分析

使用SPSSStatics 21.0對新冠肺炎預防期的藥物進行系統(tǒng)聚類分析共獲得3大類，聚類結果如表4，聚類分析樹狀圖如圖1。

圖1 預防期藥物聚類圖

表4 預防期藥物聚類分析表

2.2 治療期用藥統(tǒng)計結果

2.2.1 治療期用藥分型頻次統(tǒng)計

治療期共收集106首方，按照病性劃分為寒濕21首方，濕熱27首方，濕毒36首方，脫證17首方，將排在前10位的藥物按照從高到低進行統(tǒng)計，頻次統(tǒng)計表如表5。寒濕型多使用麻黃等散寒解表藥，蒼術等祛濕藥；濕熱型多使用黃芩等清熱藥；濕毒型多使用石膏等清熱藥，以及赤芍等解毒藥；脫證多使用人參等回陽固脫藥。

表5 治療期藥物頻次表

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2.2.2 治療期用藥分型關聯(lián)分析

使用SPSSModeler 18.0進行關聯(lián)分析，置信度前5的藥對如表6，根據(jù)關聯(lián)分析結果繪制關聯(lián)分析網(wǎng)絡圖如圖2-1，圖2-2，圖2-3，圖2-4。寒濕型置信度前5的藥對依次為“檳榔-草果”“炙甘草-麻黃”“石膏-麻黃”“杏仁-麻黃”“蒼術-麻黃”；濕熱型置信度前五的藥對依次為“薏苡仁-杏仁”“滑石-豆蔻”“石膏-杏仁”“金銀花-連翹”“杏仁-豆蔻”；濕毒型置信度前5的藥對依次為“赤芍-石膏”“大黃-瓜蔞”“大黃-杏仁”“葶藶子-石膏”“石膏-大黃”；脫證置信度前5的藥對依次為“陳皮-人參”“山茱萸-附子”“附子-山茱萸”“山茱萸-人參”“附子-人參”。

圖2-4 脫證關聯(lián)網(wǎng)絡圖

圖2-3 濕毒藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖

圖2-2 濕熱藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖

圖2-1 寒濕藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖

表6 治療期關聯(lián)規(guī)則表

2.2.3 治療期用藥分型聚類分析

使用SPSSStatics 21.0對不同分型的新冠肺炎藥物進行系統(tǒng)聚類分析，聚類結果如表7，聚類表格如圖3-1，圖3-2，圖3-3，圖3-4。其中寒濕型4大類，濕熱型5大類，濕毒型5大類，脫證2大類。

圖3-4 脫證藥物聚類圖

圖3-3 濕毒藥物聚類圖

圖3-2 濕熱藥物聚類圖

圖3-1 寒濕藥物聚類圖

表7 治療期分型聚類表

2.3 恢復期用藥統(tǒng)計結果分析

2.3.1 恢復期用藥頻次統(tǒng)計

恢復期共收集25首藥方，藥物頻次前10如表8。其多使用甘草，麥冬等益氣健脾藥，以及陳皮，茯苓等燥濕生津藥。

表8 恢復期藥物頻次表

2.3.2 恢復期用藥關聯(lián)分析

使用SPSSModeler 18.0進行關聯(lián)分析前5的藥對如表9，繪制關聯(lián)分析網(wǎng)絡圖(圖4)。置信度前5的藥對依次為“麥冬-淡竹葉”“法半夏-黨參”“法半夏-白術”“陳皮-白術”“陳皮-黨參”。

圖4 恢復期藥物關聯(lián)網(wǎng)絡圖

表9 恢復期藥物關聯(lián)分析表

2.3.3 恢復期用藥聚類分析

使用SPSSStatics 21.0對法新冠肺炎恢復期的藥物進行系統(tǒng)聚類分析，共得到2大類，聚類結果如表10，聚類表格如圖5。

圖5 恢復期藥物聚類圖

3 統(tǒng)計結果分析

3.1 預防期統(tǒng)計結果分析

通過頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)預防期高頻藥物有黃芪、炒白術、防風、甘草等益氣藥；金銀花、連翹等清熱解毒藥；藿香、陳皮、蒼術等化濕藥。通過關聯(lián)分析可將“防風-黃芪”“連翹-金銀花”“桔梗-甘草”“炒白術-防風”進行關聯(lián)，甘草又可與淡竹葉相關聯(lián)。其中，金銀花、連翹、桔梗、淡竹葉、炙甘草為銀翹散的組成藥物；黃芪、炒白術、防風則為玉屏風散的組成藥物。使用預防期高頻藥物進行聚類分析得到3類藥物(表4)，I中有玉屏風散，II、III為解毒燥濕之品?！鹅`樞·百病始生》中言：“風、雨、寒、熱，不得虛，邪不能獨傷人。卒然逢疾風暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨傷人。此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形?！边@說明了疾病的發(fā)生是人體正氣虛弱和外邪侵襲相互作用的結果，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣虧虛是新冠肺炎患者發(fā)病的內(nèi)因，疫毒則是發(fā)病的誘因，故在預防階段多以扶正為主，兼以祛邪。對于正氣虧虛的易感人群而言，預防期以扶助正氣為主，本氣實則邪不能入。益氣藥可益氣固表，增強患者體質(zhì)；清熱解毒藥則能清熱解毒祛邪，而本次疫情病機可概括為“濕、熱、毒、瘀、虛”[28]，濕邪貫穿疾病始終，故祛濕為要，化濕藥能芳香化濕，未病防變[29]。銀翹散中金銀花、連翹辛涼透邪，避穢解毒，桔梗配甘草祛痰利咽，淡竹葉甘寒生津以治未病。玉屏風散中黃芪甘溫，補肺脾之氣，現(xiàn)代研究表明黃芪能提高人體免疫力[30]，抑制病毒復制[31,32]，增強抗御病邪的能力。白術健脾益氣，助黃芪益氣固表，防風走表祛風邪，黃芪得防風固表不留邪[33]，防風得黃芪，祛邪不傷正，肌理腠密，則疫癘之邪——新冠病毒不易入?，F(xiàn)代研究表明玉屏風散能調(diào)節(jié)人體免疫功能[34]、對呼吸道疾病也有較好的臨床療效[35]。兼施聚類結果中II，III類的解毒燥濕之品，攻補兼施。新冠肺炎病機以氣虛衛(wèi)外不固兼有濕邪，疫癘之邪—新冠病毒致病力強，且病理因素以濕邪為患，故未病階段虛體之人成為新冠肺炎的易感人群。新冠肺炎在內(nèi)虛與邪盛情況下致病，治法在益氣固表的基礎上，兼以解毒燥濕。

3.2 治療期統(tǒng)計結果分析

3.2.1 寒濕型統(tǒng)計結果分析

寒濕型治療思路為散寒除濕、避穢化濁、兼清郁熱，防治疾病的傳變。通過頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，寒濕型中頻次最高的藥物為麻黃，高頻藥物多為散寒解表藥。對其進行關聯(lián)分析，高頻藥對為“炙甘草-麻黃”“石膏-麻黃”“杏仁-麻黃”“蒼術-麻黃”“茯苓-炙甘草”其中麻黃、杏仁、石膏、炙甘草為《傷寒論》中經(jīng)典方劑麻杏石甘湯的組成。聚類分析得到4類藥物如表7，I中以燥濕散寒為主；II以理氣化濕為主；III以清熱解毒為主。I，III合用為麻杏石甘湯，配伍黃芩、連翹等清熱燥濕之品；I，II合用為達原飲加減。本次初起時節(jié)為冬季，此時天大寒，故寒邪較重，加之武漢地處南方，陰雨綿綿，故寒濕夾雜較重[36]，舌淡苔白膩，脈滑為之佐證，治宜散寒解表，祛濕化濁。麻黃可芳香化濕、宣肺止咳、發(fā)散風寒，與新冠肺炎初期寒濕性質(zhì)相吻合。杏仁降氣，麻杏相須為用，一宣一降，恢復肺宣發(fā)肅降功能，麻黃得石膏宣肺不助熱，石膏得麻黃清泄郁熱而不涼遏[37]，相反相成，炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，是為佐藥。合用辛溫解表，散寒止咳，適用于新冠肺炎患者寒濕性質(zhì)之人。麻黃配蒼術能散寒祛濕，茯苓甘草相配健脾利濕，濕去則邪無所附。四者合用配伍黃芩、連翹等清熱燥濕之品又可清解郁熱，適用于新冠肺炎寒濕型有郁而化熱的情形。新冠肺炎發(fā)病的重要病理因素——濕邪為患，達原飲中檳榔、草果、厚樸三藥合用開達膜原，避穢化濁[38]，正如吳氏在《溫疫論》中所說：“檳榔能消能磨，除伏邪，為疏利之藥，又除嶺南瘴氣；厚樸破戾氣所結;草果辛烈氣雄，除伏邪盤踞。三藥協(xié)力，直達其巢穴，使邪氣潰敗，速離膜原，是以為達原也。”

3.2.2 濕熱型統(tǒng)計結果分析

濕熱型臨床多選用甘寒之品，治法以清熱解毒燥濕、止咳平喘為主。通過頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，濕熱型中使用頻次最高藥物為杏仁，黃芩，高頻藥物多為清熱燥濕藥。通過關聯(lián)分析獲取到高頻藥對有“薏苡仁-杏仁”，“滑石-豆蔻”，“石膏-杏仁”，“金銀花-連翹”，“杏仁-豆蔻”其中杏仁、豆蔻、薏苡仁、滑石為三仁湯的組成藥物。聚類分析得到4類藥物(表7)，I以清熱燥濕、避穢化濁為主，亦為達原飲加減；II以清熱宣肺為主；III以清熱解毒為主，IV為三仁湯加減以清熱利濕為主；V以清肺平喘為主；II、III合用為銀翹散加減?！夺t(yī)宗金鑒》說：“人感受邪氣雖一，因其形臟不同，或從寒化，或從熱化，或從虛化，或從實化，故多端不齊也。”在新冠肺炎病情發(fā)展的過程中，因體質(zhì)、氣候、飲食或其他因素，濕邪郁而化熱，濕熱蘊結肺脾，肺失宣肅，胃失和降，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)咳嗽、嘔惡納呆，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)為之佐證，治宜清熱燥濕健脾，降肺平喘。黃芩味苦，性寒，擅入上焦，功效清熱燥濕、瀉火解毒，與新冠肺炎濕熱性質(zhì)相符。麻黃辛溫，此時麻黃用藥頻次減少，防止加重熱性。三仁湯中杏仁、豆蔻、薏苡仁宣上、暢中、滲下，三焦同治，清利三焦?jié)駸幔蛲堋＝疸y花、連翹為清熱解毒，辛涼透表，使?jié)駸嶂皬谋矶?，杏仁配伍石膏加強泄肺平喘之功效。達原飲加強避穢化濁的力量，熱邪則無依附，與三仁湯合用可增強清熱祛濕的力量。銀翹散功效辛涼透表，清熱解毒，適用于溫病初起，兼施V降氣平喘類藥物以緩解咳喘癥狀。

3.2.3 濕毒型統(tǒng)計結果分析

濕毒型治療方向為通腑泄熱、止咳平喘、涼血開竅。通過頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，毒型中使用最多的是石膏，其高頻藥多為解毒燥濕藥，兼有炙麻黃等止咳平喘藥。關聯(lián)分析得到高頻藥對有“赤芍-石膏”，“大黃-瓜蔞”，“大黃-杏仁”，“葶藶子-石膏”，“石膏-大黃”其中大黃、石膏、杏仁、瓜蔞為宣白承氣湯組成。聚類分析得到4類藥物(表7)，I可燥濕瀉肺平喘；II為宣白承氣湯加減；III可滋陰潤燥、涼血開竅；IV可清熱解毒；III，IV合用為清營湯加減。新冠肺炎后期濕熱化毒[39]，疫毒猛烈，發(fā)展迅速，由氣入營，則見喘憋氣促、神昏譫語；濕熱凝結為痰，痰熱交織閉阻氣機，氣機不暢；肺與大腸相表里[40]，肺氣不降，大腸傳導功能失司，則見大便不暢，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)為之佐證。治宜通腑泄熱，涼血開竅，故用石膏清氣分熱，除高熱，防止熱入營血，與濕毒性質(zhì)相符，此時用炙麻黃加強止咳平喘的功效。宣白承氣湯大黃通腑泄熱，導濕毒從大便而去，石膏配伍杏仁清泄肺熱止咳，瓜蔞皮潤肺化痰，合用使氣機升降恢復正常，咳喘止，腑氣通。葶藶子辛、苦，性大寒，有瀉肺平喘、利水消腫之功效，石膏甘寒，清泄肺熱，兩者相配，瀉肺平喘之力強；赤芍清血分熱，石膏清氣分熱，氣血同治。宣白承氣湯功效清肺止咳，通腑泄熱，與I中葶藶子、石膏等加強瀉肺平喘，適用于新冠肺炎患者此時肺氣不降，喘促不寧，腑氣不通；重者熱毒迫入營血，傳入心包，新冠肺炎患者此時出現(xiàn)神志不清或煩躁，清營湯可涼血開竅、清熱解毒，主治熱毒迫入營血。

3.2.4 脫證統(tǒng)計結果分析

通過頻次分析發(fā)現(xiàn)，脫證中使用人參最多，高頻藥多為回陽固脫藥。關聯(lián)后得到高頻藥對為脫“人參-附子”、“人參-山茱萸”、“附子-山茱萸”，此為參附湯加山茱萸。聚類分析得到4類藥物(表7)，I為參附湯，II中五味子性味酸澀，可斂肺生津、滋補肝腎。危重期患者元氣不足，正氣大虧，疫毒內(nèi)侵，形成內(nèi)閉外脫的病機，氣不攝津，可見大汗淋漓，肺為氣主，腎為氣根，氣脫則呼吸困難，神志模糊，舌質(zhì)紫暗，脈浮大無根為之佐證，治宜回陽固脫。人參則可回陽固脫、宣肺平喘，與脫證性質(zhì)相符。參附湯與山茱萸合用有補益肝腎、固虛脫之效；與五味子合用可防人參、附子補氣的同時耗氣，滋補肝腎。

3.3 恢復期統(tǒng)計結果分析

通過頻次分析發(fā)現(xiàn)，恢復期多表現(xiàn)虛證，通過頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)用藥頻次最高的藥物為甘草，高頻藥物多為益氣健脾，燥濕生津之藥。通過關聯(lián)分析得到恢復期高頻藥對有“麥冬-淡竹葉”“法半夏-黨參”“法半夏-白術”“陳皮-白術”“陳皮-黨參”其中白術、茯苓、陳皮、半夏為六君子湯的組成藥物加以黨參補氣，淡竹葉瀉火。聚類分析得到2類藥物(表10)，I為六君子湯加減，II為竹葉石膏湯加減。在恢復期患者邪去正虛，以虛為主，臨床多表現(xiàn)為氣短、疲倦乏力、納差等肺脾氣虛證和氣短乏力、口干口渴等氣陰兩虛證，治宜補肺健脾，養(yǎng)陰生津。故使用甘草等藥物燥濕健脾、益氣滋陰生津。新冠病毒為疫癘之邪，久病必傷津耗氣，正氣虧虛，用藥須柔和，故用黨參代人參補氣，且補中氣，與白術相合，健脾補肺，培土生金，合半夏陳皮理氣健脾，燥濕化痰。麥冬味甘、微寒，有養(yǎng)陰生津、潤肺止咳之功，淡竹葉清熱瀉火，二者合用，可清余邪，滋陰潤肺。六君子湯益氣健脾，燥濕化痰，主治恢復期患者納差、便溏、乏力等表現(xiàn)的脾胃氣虛兼痰濕證。竹葉石膏湯清熱益氣，養(yǎng)陰生津。適用于新冠病毒纏綿難去，易留伏邪，余熱未清，氣陰兩傷證。兩類藥物合用可益氣養(yǎng)陰，兼清余邪，符合新冠肺炎患者恢復期以虛為主的病性。

表10 恢復期藥物聚類分析表

4 結語

本文運用頻次統(tǒng)計，關聯(lián)分析，聚類分析的方法對新冠肺炎防治方案用藥進行分期探析。在中醫(yī)八綱辨證理論指導下，基于病性理論對治療期分為寒濕型，濕熱型，濕毒型，脫證4型進行分型探析。得到預防期主要以益氣固表為主；在治療期四型中，寒濕型以解表散寒，清肺止咳為主，濕熱型以清熱解毒燥濕，止咳平喘為主，濕毒型以通腑瀉熱，涼血開竅為主，脫證以回陽固脫為主；恢復期則以益氣養(yǎng)陰，兼清余邪為主。通過現(xiàn)代信息化技術與中醫(yī)相關理論相結合，能夠高效率的分析不同時期治療疾病的用藥組方規(guī)律，便于臨床經(jīng)驗與文獻數(shù)據(jù)相結合，有效地對疾病進行循證治療。分期分型探析出的臨床用藥治療方向可為臨床中醫(yī)辨證施治提供參考，統(tǒng)計分析過程中多選用高頻藥物，未進行地區(qū)間藥物的劃分比較，在使用時應當與各地區(qū)自然條件相結合。