解衛(wèi)平

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是以肺動(dòng)脈血栓機(jī)化、肺血管重構(gòu)致肺血管狹窄或閉塞，引起肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心衰竭為特征的一類疾病。CTEPH屬于肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)第四大類[1]，也是可能治愈的一類PH。CTEPH主要繼發(fā)于急性肺栓塞(pulmonary embolism，PE)[2]，是一種并不罕見的疾病，其致殘率和致死率均較高。早期診斷，及時(shí)治療，將顯著改善CTEPH病人預(yù)后。

目前，我國CTEPH的診斷和治療均有待進(jìn)一步提高，尚缺乏適合中國CTEPH病人的統(tǒng)一指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，而且CTEPH早期可能無癥狀，誤診率和漏診率均較高，嚴(yán)重影響病人預(yù)后。隨著中國老齡化步伐加快，由于老年人特有的病理生理學(xué)特點(diǎn)和基礎(chǔ)疾病多而復(fù)雜，CTEPH病人在老年人群的發(fā)病率相對(duì)較高[3]，因此老年人群值得我們重視和關(guān)注，應(yīng)盡早識(shí)別，并規(guī)范化防治。

2020年12月，歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society, ERS)發(fā)布了《慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的專家共識(shí)》[4]，涵蓋了CTEPH的定義、診斷、流行病學(xué)、病理生理學(xué)，肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(pulmonary endarterectomy，PEA)、球囊肺血管成形術(shù)(balloon pulmonary angioplasty，BPA)，藥物及其聯(lián)合治療，PE病人的隨訪、康復(fù)治療等。該共識(shí)全面詳盡地總結(jié)了當(dāng)前臨床工作中對(duì)CTEPH管理的關(guān)鍵問題，對(duì)中國CTEPH的處理可能具有重要指導(dǎo)意義。本文將總結(jié)共識(shí)的重點(diǎn)內(nèi)容，以提高臨床醫(yī)生，特別是基層醫(yī)生對(duì)CTEPH的認(rèn)知，提高CTEPH的早期診斷水平，并進(jìn)行規(guī)范化治療。

1 CTEPH定義和診斷

1.1 PH定義是否需要要前移 2018年第6屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)(World Symposium on Pulmonary Hypertension，WSPH)首次下調(diào)PH診斷閾值，提出靜息狀態(tài)下通過右心導(dǎo)管測得平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)>20 mmHg為PH[5]。雖然有研究表明，mPAP在21～24 mmHg時(shí)與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6]，但是并沒有前瞻性研究證明這部分人群能從特定治療中獲益，要密切監(jiān)測和隨訪這部分病人。

1.2 慢性血栓栓塞性肺病(chronic thromboembolic pulmonary disease, CTEPD)與CTEPH的區(qū)別 2020 ERS聲明中沒有降低CTEPH診斷的mPAP閾值，因?yàn)殚撝档慕档涂赡軙?huì)將以前診斷為慢性血栓栓塞性疾病(chronic thromboembolic disease，CTED)的病人考慮為 CTEPH 病人[7-8]。CTED這一術(shù)語定義不清晰，沒有明確指出其涉及肺血管，共識(shí)工作組選擇了通用術(shù)語CTEPD定義該人群，即經(jīng)過至少 3個(gè)月的有效抗凝，通氣/灌注(ventilation/perfusion, V/Q)顯像顯示多個(gè)肺段分布的與通氣顯像不匹配的灌注缺損。CT肺動(dòng)脈造影(computed tomography pulmonary angiography，CTPA)顯示肺動(dòng)脈內(nèi)偏心的、網(wǎng)狀或線性的充盈缺損；外周肺動(dòng)脈分支減少、稀疏；肺實(shí)質(zhì)內(nèi)可見馬賽克樣改變，低密度區(qū)表明有低灌注。經(jīng)典肺動(dòng)脈造影上表現(xiàn)出機(jī)化血凝塊的特征性表現(xiàn)，例如環(huán)狀狹窄、網(wǎng)格征/縫隙征和慢性完全閉塞 (袋狀或錐形)。磁共振成像(MRI )也可顯示特征性改變，甚至可以區(qū)分肺動(dòng)脈內(nèi)的新舊血栓。CTEPD與CTEPH的區(qū)別是，后者靜息狀態(tài)下伴有PH。

1.3 定義中是否應(yīng)包括心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test, CPET)和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查(ex-RHC) CPET和ex-RHC可能有助于識(shí)別CTEPD，尤其有助于識(shí)別靜息狀態(tài)下無PH或有合并癥病人出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)受限的情況[9]。

1.4 確診CTEPH是否一定要抗凝3個(gè)月 隨著影像學(xué)新的診斷技術(shù)推廣應(yīng)用，CTEPH診療中心影像科醫(yī)生、臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，使急性PE和CTEPH病人的鑒別診斷更加容易。CTEPH病人是否需要3個(gè)月的有效抗凝治療才能診斷，這在血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的病人和初始抗凝治療期間癥狀明顯改善的病人中是最好的方案。然而，對(duì)于肺動(dòng)脈血栓存在明確慢性過程，并導(dǎo)致嚴(yán)重右心功能障礙的病人，無論抗凝治療的持續(xù)時(shí)間如何，經(jīng)驗(yàn)豐富的CTEPH團(tuán)隊(duì)可以考慮CTEPH的診斷和特異性治療。

1.5 CTEPH能否治愈 盡管CTEPH病人可接受PEA、BPA和靶向藥物治療，但肺循環(huán)可能不能完全恢復(fù)正常。因此，治療可能使CTEPH病人運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量得到改善，但所有受累的肺血管并未完全治愈[10]，這也限制了病人恢復(fù)正常預(yù)期壽命的可能，需要進(jìn)一步的評(píng)估病情，并完善治療方案。PEA、BPA和靶向藥物治療的可及性見圖1。

圖1 PEA、BPA和靶向藥物治療的可及性

1.6 CTEPH影像學(xué)診斷 V/Q顯像仍然是排除CTEPD的最有效篩查手段[1]。V/Q單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography，SPECT)優(yōu)于平面顯像，可能是優(yōu)選的方法[11]。其他可選擇的灌注成像技術(shù)包括：雙能計(jì)算機(jī)斷層掃描和MRI灌注成像，理論上比V/Q具有更多優(yōu)勢，但因?yàn)榧夹g(shù)要求高，價(jià)格略高，可及性有限，且缺乏多中心驗(yàn)證，限制了這些技術(shù)的廣泛運(yùn)用[12-14]。 因此，這些手段尚不能取代V/Q顯像。高質(zhì)量的CTPA適合于診斷近端肺血管CTEPH，但即使高質(zhì)量的CTPA，陰性也不能完全排除CTEPH，因?yàn)檫h(yuǎn)端肺血管病變很可能會(huì)被漏診。

2 CTEPH流行病學(xué)和急性PE后的隨訪

2.1 CTEPH與急性PE CTEPH是一種較少見，且未被充分診斷的急性PE遠(yuǎn)期并發(fā)癥。當(dāng)CTEPH以肺栓塞癥狀首次出現(xiàn)時(shí)，可能會(huì)被誤診為急性PE[15]。盡管急性PE后持續(xù)性肺灌注缺損很常見[16]，但其臨床表現(xiàn)差異很大，可能完全無癥狀，也可能已經(jīng)出現(xiàn)CTEPH。因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)的自然病程數(shù)據(jù)，目前尚沒有證據(jù)表明CTEPD是CTEPH的早期階段[17]。

2.2 CTEPH早期診斷 CTEPH的早期診斷可能與病人預(yù)后有關(guān)。具有CTEPH危險(xiǎn)因素或提示CTEPH的影像學(xué)征象的急性PE病人需要進(jìn)行相應(yīng)篩查，早期識(shí)別。PE病人考慮篩查CTEPH的最佳時(shí)機(jī)是常規(guī)3個(gè)月隨訪時(shí)[18]，但對(duì)于癥狀嚴(yán)重或惡化的病人，可能需要早期篩查。在具有特定風(fēng)險(xiǎn)因素的無癥狀病人中篩查CTEPH可能是一種有效的手段，但支持?jǐn)?shù)據(jù)尚不充分。目前已知的CTEPH危險(xiǎn)因素見表1。

表1 CTEPH的已知危險(xiǎn)因素

3 CTEPH病理生理學(xué)改變

當(dāng)前的證據(jù)表明，CTEPH中存在2種類型的肺血管病變：近端肺動(dòng)脈中的機(jī)化血栓阻塞和直徑<500μm的肺動(dòng)脈繼發(fā)性小血管病變[19-20]。CTPA可以顯示肺和支氣管循環(huán)的形態(tài)學(xué)，而MRI可以顯示支氣管動(dòng)脈-肺動(dòng)脈分流的范圍，并進(jìn)行半定量分析。但這些檢查可能都無法明確肺小血管病變程度。與IPAH相比，CTEPH病人的右心室適應(yīng)代償能力較差，PEA可使CTEPH病人的右心室功能基本恢復(fù)[21]。

4 CTEPH治療進(jìn)展

4.1 PEA PEA是治療CTEPH的重要手段，術(shù)后早期死亡率較低，是目前唯一的可治愈手段。其目的是清除肺動(dòng)脈內(nèi)血栓及機(jī)化內(nèi)膜，恢復(fù)血流灌注，改善主要的血液動(dòng)力學(xué)，恢復(fù)通氣血流比例平衡，減輕右室后負(fù)荷。PEA是較為復(fù)雜的外科手術(shù)，建議在CTEPH中心進(jìn)行[1]。CTEPH中心應(yīng)具有心胸外科手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，包括需要深低溫體外循環(huán)(DHCA)技術(shù)、PH護(hù)理、影像學(xué)檢查專家和多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)。多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)包括外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、麻醉師、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師、護(hù)士、體外循環(huán)師、呼吸科醫(yī)生和能夠進(jìn)行BPA的介入醫(yī)生。PEA的療效受多種因素影響，成功的PEA手術(shù)是指院內(nèi)死亡率<5%，3年生存率達(dá)90%，WHO功能分級(jí)和生活質(zhì)量得到改善，病人壽命延長。值得注意的是，約1/3的病人在手術(shù)后出現(xiàn)殘留或者持續(xù)的PH。PEA手術(shù)方式見圖2。

注：PEA過程：打開右肺動(dòng)脈，在動(dòng)脈壁和機(jī)化血栓之間插入吸引剝離器。向下移動(dòng)至節(jié)段和亞段水平后，從血管壁中游離并取出機(jī)化的血栓組織。經(jīng)許可后復(fù)制自Maren H?tten科學(xué)型碩士學(xué)位論文(Maastricht 2016)圖2 PEA示意圖

4.2 BPA BPA治療通過在機(jī)化的血栓中引入導(dǎo)絲，并充盈球囊，壓力使網(wǎng)狀物破裂，機(jī)化組織壓貼與血管壁(見圖3)，從而使肺血管通暢，血管阻力降低。雖然BPA不能替代PEA或靶向藥物治療，但是對(duì)于不適合PEA手術(shù)或無條件進(jìn)行PEA手術(shù)的CTEPH病人，BPA發(fā)揮了非常重要的作用，并可與PEA手術(shù)、靶向藥物治療中的任一治療聯(lián)合應(yīng)用[22]。隨著BPA在CTEPH病人應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)越來越多，其有效性和安全性也有明顯提高。在臨床中，應(yīng)該規(guī)范BPA病人選擇指征，選擇合適的病人進(jìn)行BPA治療，不能因?yàn)锽PA容易操作，容易掌握而過度地倡導(dǎo)BPA，應(yīng)根據(jù)病人病情而不是根據(jù)中心的技術(shù)優(yōu)勢選擇，以免病人錯(cuò)過最佳的PEA時(shí)機(jī)。

2015 ESC/ERS指南對(duì)BPA的推薦為Ⅱb-C[1]。隨著介入手段的逐漸改進(jìn)和對(duì)BPA在CTEPH治療中的價(jià)值進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，這可能會(huì)在下一指南中進(jìn)行更新。

注：肺動(dòng)脈亞段分支動(dòng)脈的網(wǎng)狀病變。在機(jī)化的血栓中引入導(dǎo)絲，并充盈球囊，壓力使網(wǎng)狀物破裂，機(jī)化組織壓貼與血管壁。經(jīng)許可后復(fù)制自Maren H?tten科學(xué)型碩士學(xué)位論文(Maastricht 2016)圖3 球囊肺血管成形術(shù)(BPA)

4.3 藥物治療 根據(jù)目前的指南，CTEPH病人應(yīng)終身接受抗凝治療。維生素K拮抗劑 (vitamin K antagonist，VKA)是CTEPH中抗凝治療的重要藥物。因?yàn)槭褂梅奖?，安全性良好，非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC)使用越來越廣泛[18]，值得注意的是，抗磷脂綜合征是NOAC的禁忌證。在CTEPH病人中，有研究表明肺小血管病變與PAH非常類似，在CTEPH病人中已進(jìn)行了內(nèi)皮素1、一氧化氮和前列環(huán)素通路的靶向治療的研究。目前口服鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱和皮下前列環(huán)素類似物曲前列環(huán)素具有CTEPH病人的適應(yīng)證(中國只有利奧西呱具有CTEPH適應(yīng)證)[23]。其他PH靶向藥物也在CTEPH治療中進(jìn)行了相應(yīng)研究，在臨床超適應(yīng)證使用。在嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)受損的CTEPH病人中，常需要藥物聯(lián)合治療。在成功進(jìn)行了BPA和(或)PEA術(shù)后才考慮停用PH靶向藥物。

4.4 綜合治療 PEA、BPA和靶向藥物，三種策略聯(lián)合使用是治療CTEPH的趨勢，有希望讓病人最終實(shí)現(xiàn)CTEPH治愈。BPA和PEA的手術(shù)范圍在解剖學(xué)上可能有相當(dāng)大的重疊，但是肺段和亞段肺動(dòng)脈病變適合在有經(jīng)驗(yàn)的CTEPH?？浦行慕邮苁中g(shù)治療。雖然沒有充分的數(shù)據(jù)表明，CTEPH病人術(shù)前靶向藥物治療可以獲益。但是在進(jìn)行了多學(xué)科評(píng)估后，共識(shí)工作組認(rèn)為高危病人(術(shù)前肺血管阻力高)可考慮PH靶向藥物作為PEA的橋接治療。

國內(nèi)眾多CTEPH專家建議PEA/BPA之前使用靶向藥物，可以改善病人心功能，增加PEA/BPA耐受性，降低PEA/BPA風(fēng)險(xiǎn)，但不能因?yàn)槭褂冒邢蛩幬锒娱LPEA/BPA等待時(shí)間。術(shù)后何時(shí)停靶向藥，仍需要探討。有研究表明，與單用靶向藥物相比，靶向藥物聯(lián)合BPA治療可給CTEPH病人帶來更多獲益。利奧西呱BPA術(shù)前使用，可改善右心功能，降低BPA治療并發(fā)癥[24]。

5 康復(fù)治療

盡管CTEPH的運(yùn)動(dòng)生理學(xué)與PAH略有不同，但康復(fù)治療對(duì)這些病人均是有益的[25]。對(duì)于無法手術(shù)的CTEPH病人，康復(fù)治療應(yīng)該是有效和安全的。盡管CTEPH和PAH病人康復(fù)治療的大多數(shù)研究都是由大型三甲醫(yī)院在院內(nèi)完成，但一些小型非隨機(jī)、真實(shí)世界研究表明，病人家庭康復(fù)治療也是一種安全有效的選擇[26]。接受PEA或BPA治療的病人，進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測的低強(qiáng)度康復(fù)計(jì)劃，是一種CTEPH病人的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。但是， PH的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練應(yīng)由PH專家和具有康復(fù)治療經(jīng)驗(yàn)的理療師共同制定，需要個(gè)體化、精準(zhǔn)化，密切監(jiān)督，并及時(shí)調(diào)整。在進(jìn)行康復(fù)治療計(jì)劃時(shí)，病人應(yīng)接受充分優(yōu)化的靶向藥物治療，并且病情處于相對(duì)穩(wěn)定的狀況。

盡管目前我國CTEPH的關(guān)注度較以前明顯提高，但臨床診治尚需進(jìn)一步規(guī)范，由于國內(nèi)研究數(shù)據(jù)較少，尚無關(guān)于中國CTEPH的指南或共識(shí)。2020ERS共識(shí)體現(xiàn)了當(dāng)前學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)師對(duì)CTEPH的認(rèn)知，可以滿足我國臨床醫(yī)生更新CTEPH診斷和治療進(jìn)展的需求，對(duì)我國未來制定CTEPH指南或共識(shí)也提供了重要參考。但是本共識(shí)并沒有對(duì)CTEPH臨床診治提出具體的推薦意見，仍有一些臨床問題待進(jìn)一步解決，比如mPAP在21～24 mmHg的病人，是否需要啟動(dòng)靶向藥物治療？CTEPH確診是否一定要抗凝治療3個(gè)月？靶向藥物治療、PEA和BPA是否一定要抗凝3個(gè)月后啟動(dòng)？PEA和BPA的成功標(biāo)準(zhǔn)是什么？PEA和BPA術(shù)后何時(shí)停靶向藥物？康復(fù)治療對(duì)CTEPH病人有效安全，但仍缺乏相應(yīng)的治療標(biāo)準(zhǔn)。期待這些問題能在未來的中國CTEPH指南或共識(shí)中得到闡明。

doi:10.1183/13993003.02828-2020.