張翠 李海燕 朱超華

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是90%以上因人乳頭瘤狀病毒(human papilloma virus，HPV) 感染所致的最常見的性傳播疾病之一，以皮膚黏膜疣狀增生性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，主要發(fā)生于生殖器及肛門等部位，具有嚴格的組織特異性[1]，HPV有200多種亞型[2]。流行病學調(diào)查顯示CA發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，全球每十萬人中約有194 例CA患者[3]，我國國家性病檢測點報告自2008至2016年CA的發(fā)病率高達(24.65～29.47)/10萬[4]。CA不僅發(fā)病率高，相關(guān)文獻報道其治療后的復發(fā)率也高達 40%～60%[5]。目前臨床上治療主要以去除疣體、改善癥狀為主，盡可能消除疣體周圍亞臨床感染和潛伏感染，減少復發(fā)[6]。但不論哪種方法，都存在治愈率低，復發(fā)率高的難題[7]。針對外陰CA，臨床上常用的物理治療以液氮低溫冷凍及CO2激光為主，兩種方法均操作簡單，容易推廣，但單純的物理治療復發(fā)率較高，常須聯(lián)合外用藥物治療。臨床上常用的外用藥物有多種，如免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特，局部注射干擾素以及外涂干擾素凝膠等。本研究采用液氮低溫冷凍與局麻下CO2激光技術(shù)，分別聯(lián)合外用干擾素凝膠治療女性外陰CA，評價兩種治療方法的有效率、復發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月至2019年3月就診于石家莊市第三醫(yī)院皮膚科門診確診的 78例女性外陰CA患者，年齡18～56歲，平均年齡(34.96±8.43)歲；病程24～189 d，平均病程(84.24±40.92)d，疣體直徑1～10 mm，疣體數(shù)目1～4個，病損部位主要位于陰阜、大小陰唇等部位。將78例患者隨機分為A組(液氮低溫冷凍聯(lián)合外用干擾素凝膠治療組)、B組(局麻下CO2激光聯(lián)合外用干擾素凝膠治療組)，每組39例。A組年齡18～56歲，平均年齡(36.18±10.31)歲；病程31～179 d，平均(86.62±43.02)d；疣體數(shù)目1～4個，總數(shù)95個，疣體直徑1～10 mm； B組年齡19～53歲，平均年齡(35.21±9.73)歲；病程24～189 d，平均(93.49±43.72)d；疣體數(shù)目1～4個，總數(shù)99個，疣體直徑1～10 mm；2組疣體均為上述常見部位。2組患者年齡、平均病程，差異無統(tǒng)計學意義。充分告知患者治療方法、可能存在的并發(fā)癥及價格差異,簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 (1)外陰有典型的疣體；(2)醋酸白試驗陽性；(3)有冶游史或配偶感染史；(4)病理檢查符合CA(病變組織內(nèi)見挖空細胞)診斷；(5)HPV-DNA 定性或定量檢測。

1.3 納入與排除標準 (1)病例均為經(jīng)醋酸白及病理活檢被診斷為CA的患者，未經(jīng)過任何治療，年齡18～56歲，病程24～189 d，疣體直徑1～10 mm，疣體數(shù)目1～4個；(2)排除疣體直徑>10 mm，數(shù)目>4個；(3)排除嚴重肝腎功能損害、嚴重心功能衰竭患者；(4)排除自身免疫性疾病患者及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑患者；(5)排除合并HIV、淋病及生殖器皰疹等其他嚴重性病患者；(6)排除瘢痕體質(zhì)、過敏體質(zhì)患者；(7)排除妊娠期及哺乳期患者。

1.4 治療方法 A組:清潔患處，將棉簽尖端蘸取液氮，直接壓迫疣體，反復3～4次凍融周期，使疣體表面形成薄層白霜為止，范圍稍微>疣體邊緣約2 mm，治療結(jié)束后應(yīng)用重組人干擾素α2b凝膠涂抹患處，干擾素凝膠用法：4次/d，連續(xù)30 d，囑患者保持創(chuàng)面清潔干燥。初次治療后1周復診，若仍殘留少許疣體，重復液氮低溫冷凍治療1次。B組:常規(guī)碘伏消毒皮膚，疣體局部采用2%利多卡因皮下浸潤麻醉，采用上海嘉定光電儀器有限公司產(chǎn)二氧化碳激光治療儀，波長10.6 μm，輸出功率0～40 W可調(diào)。病灶<5 mm,直接采用氣化凝固法，較大的在根部燒灼切割。病灶較大者，可分次切割。持續(xù)時間約3 s，疣體皺縮、變黑、變小、變硬，凝固范圍達疣體邊緣約2 mm。初次治療1周后復診，若仍殘留少許疣體，重復激光治療1次。治療結(jié)束后應(yīng)用重組人干擾素α2b凝膠涂抹患處，用法同前。

1.5 觀察指標

1.5.1 治愈率：疣體全部脫落，并且醋酸白實驗陰性者為治愈，按其在該組患者總數(shù)中占比計算治愈率，并排除再次感染者。

1.5.2 復發(fā)率：治療結(jié)束后1周，對疣體全部清除者納入復發(fā)隨訪病例，隨訪6個月，排除再次感染后，以原治療部位周邊2 cm內(nèi)出現(xiàn)新的疣體且醋酸白試驗陽性者，認定為復發(fā)。

1.5.3 不良反應(yīng)率：治療早期及隨訪過程中，記錄出現(xiàn)疼痛、紅腫、瘙癢、糜爛、瘢痕、色素沉著患者例數(shù)，按其占該組人數(shù)的比例計算出不良反應(yīng)率。

1.5.4 疼痛評分：疼痛評估采用VAS疼痛評分標準。

2 結(jié)果

2.1 2組治愈率比較 2組治療結(jié)束后1周，A組治愈31例，治愈率79.5%，B組治愈22例，治愈率56.4%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治愈率與復發(fā)率比較 n=39,例(%)

2.2 2組復發(fā)率比較 隨訪期間，A組復發(fā)2例(6.5%)，B組復發(fā)6例(26.1%)，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。再次治療后，A組仍復發(fā)1例，B組仍復發(fā)2例。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=39,例(%)

2.3 2組治療過程中疼痛比較 A組疼痛評分(4.92±1.26)分，B組疼痛評分(3.72±0.83)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后疼痛、紅腫出現(xiàn)在治療3 d內(nèi)，A組疼痛5例、紅腫8例，B組疼痛3例、紅腫6例，均可耐受，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后糜爛出現(xiàn)在術(shù)后7 d內(nèi)，A組1例，B組6例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組均未出現(xiàn)瘢痕及色素沉著情況。出現(xiàn)不良反應(yīng)數(shù)A組14例(35.9%)，B組15例(38.5%)，總并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

CA是國、內(nèi)外臨床中最常見的性傳播疾病之一，其發(fā)病人數(shù)在逐年增加，由于CA是病毒(HPV)感染，存在病情頑固、易復發(fā)的特點，國外甚至有文獻報道，經(jīng)傳統(tǒng)物理或化學藥物治療后，CA復發(fā)率高達40%～60%[7]。治療后1～3個月是復發(fā)的集中時間，隨時間的延長其復發(fā)的風險性逐漸降低。影響CA復發(fā)的因素主要有HPV病毒的免疫逃逸[8]，、HPV病毒的亞臨床感染和潛伏感染[9]、精神心理因素[10]、性激素水平等。

目前國、內(nèi)外針對CA有多種治療方法，包括局部藥物治療(5%鬼臼毒素酊、5%咪喹莫特、5%酞丁胺等)、物理治療(液氮低溫冷凍或CO2激光等)、免疫治療(如皮損內(nèi)注射白細胞介素-2、聚肌胞或干擾素)，以及 ALA-PDT光動力治療[11,12]等，雖然治療的方法多樣化，但任何一種方法都不能避免其治療后出現(xiàn)復發(fā)的可能。除了常規(guī)治療以外，預防性HPV疫苗已經(jīng)被證實能夠有效地減少HPV的感染[13,14]，治療性HPV疫苗也已經(jīng)歷了試驗探索及研發(fā)階段，在臨床前研究及臨床試驗中取得了較為顯著的進展[15-17]。適當?shù)男睦砀深A治療，也能夠降低患者的負面情緒，改善心理狀態(tài)及提高患者的治療依從性，進而能夠提高患者的免疫系統(tǒng)功能，從而達到有助于CA的治愈、減少復發(fā)的目的[18,19]。

臨床上常用的物理治療以液氮低溫冷凍及CO2激光為主，兩種方法均操作簡單，容易推廣。液氮低溫冷凍對大部分人來說費用低廉，效果明顯，一般用消毒棉簽蘸取液氮，直接按壓在疣體上，反復3～4個凍融周期，治療過程中產(chǎn)生的疼痛一般均可耐受，但患者疼痛感比較明顯，另外個體差異也比較大，治療結(jié)束仍會有不同程度的疼痛感。相比CO2激光治療損傷較小，治療后有輕度紅腫、疼痛，但因不導致皮損，所以皮膚潰爛及感染風險極低。本研究中A組所有患者均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，僅有1例患者因護理不當導致局部皮膚破損、糜爛。而CO2激光治療，通常需采用2%利多卡因局部浸潤麻醉，病灶<5 mm，可直接采用氣化凝固法，較大的在根部燒灼切割。病灶較大者，也可分次切割。使疣體皺縮、碳化、壞死，以達到清除疣體的目的，相比較而言，創(chuàng)傷較液氮低溫冷凍大，治療后對局部護理要求高，并發(fā)癥發(fā)生率也較高，本組中有6例出現(xiàn)創(chuàng)面糜爛，但治療中的疼痛主要為局部浸潤麻醉時引起，并且治療結(jié)束后痛感也比較輕微。本研究中，2組治療時的疼痛感差異有統(tǒng)計學意義，A組痛感較B組重。盡管2組在治療后3 d內(nèi)出現(xiàn)紅腫并發(fā)癥及總并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在治療后7 d內(nèi)出現(xiàn)的糜爛并發(fā)癥中，B組發(fā)生率顯著高于A組，可能與B組在治療過程中創(chuàng)傷較大，治療后護理要求高有關(guān)。

單純的物理治療復發(fā)率較高，本研究中，物理治療后均配合外用干擾素凝膠治療，干擾素凝膠具有廣譜抗病毒、抑制細胞增殖及調(diào)節(jié)免疫的作用，能夠抑制病毒感染細胞中病毒復制、抑制細胞增殖及一系列免疫調(diào)節(jié)作用，如增強巨噬細胞的吞噬作用、增強淋巴細胞對靶細胞的細胞毒性和天然殺傷細胞的功能等。通過聯(lián)合應(yīng)用干擾素凝膠，從而能夠提高物理治療治愈率，并減少復發(fā)率。在本研究中A組治愈31例，治愈率79.5%，復發(fā)2例，復發(fā)率6.5%；B組治愈率22例，治愈率56.4%，復發(fā)6例，復發(fā)率26.1%。2組均比既往研究5中疣體清除率高，并且復發(fā)率低，證實聯(lián)合治療的有效性。另外2組間比較，在治愈率和復發(fā)率上，A組有輕度的優(yōu)勢。

本研究的不足之處在于臨床研究病例數(shù)較少，樣本納入及排除標準較嚴均比較嚴苛，液氮低溫冷凍聯(lián)合外用干擾素凝膠對CA的治療優(yōu)勢尚需要大規(guī)模的臨床研究來證實。

液氮低溫冷凍聯(lián)合外用干擾素凝膠治療女性外陰CA患者療效優(yōu)于局麻下CO2激光聯(lián)合外用干擾素凝膠治療，治愈率高、復發(fā)率低。盡管2組總并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，但在治療后創(chuàng)面糜爛并發(fā)癥發(fā)生率上，前者同樣顯著優(yōu)于后者。