李志輝，張國輝，關(guān)亞偉，滕競飛，賈卓敏，高 峰，艾 星

(解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，北京 100700)

非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌可視為一種慢性疾病，腫瘤進(jìn)展結(jié)果不盡相同，需要嚴(yán)格定期隨訪以及不斷治療，其復(fù)發(fā)率超過80%，疾病進(jìn)展率超過45%[1]。而對于高危非肌層浸潤性膀胱癌(多發(fā)或高級別、Tis),僅有不到50%的患者可以保留膀胱[2]。對于膀胱灌注化療或免疫治療效果不佳的患者則需要膀胱全切。由于高危非肌層浸潤性膀胱癌的高復(fù)發(fā)性，疾病進(jìn)展情況以及部分患者不愿膀胱全切，在此我們探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)后膀胱灌注化療基礎(chǔ)上加用髂內(nèi)動脈灌注化療對T1高危膀胱癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年2月至2019年5月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心泌尿外科收治的124例TURBT術(shù)后診斷為T1高危膀胱癌患者的臨床和隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別不限；②TURBT術(shù)后診斷為非肌層浸潤性膀胱癌，高級別，分期T1N0M0；③簽署知情同意書；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膀胱頸部、前壁及輸尿管口腫瘤；②合并其他惡性腫瘤；③不能理解本研究的程序和方法，拒絕簽署知情同意書；④臨床資料不完整。將患者分為綜合治療組和對照組(即常規(guī)治療組):綜合治療組46例，應(yīng)用TURBT+膀胱灌注化療+髂內(nèi)動脈灌注化療方案;對照組78例，應(yīng)用TURBT+膀胱灌注化療方案。兩組具體情況見表1。

1.2 治療方案

1.2.1手術(shù)治療 所有患者均在全身麻醉下施行TURBT，切除過程中保持膀胱半充盈狀態(tài)，避免膀胱穿孔，切除深度至肌層，以肉眼未見異常終止，切除范圍為距腫瘤邊緣至少1 cm,切除滿意后電灼基底部創(chuàng)面徹底止血，電切環(huán)套取出標(biāo)本，滅菌注射用水500 mL膀胱沖洗。

1.2.2膀胱灌注化療 手術(shù)結(jié)束24 h內(nèi)給予即刻膀胱灌注化療?；熕幬锊捎米⑸溆眠寥岜刃?深圳萬樂)，按40 mg/m2標(biāo)準(zhǔn)將其溶于50 mL 體積分?jǐn)?shù)為5%的葡萄糖注射液中注入膀胱，保留30 min左右，每周1次，6～8周后改為每月1次，灌藥時間總長為1～1.5年。

1.2.3髂內(nèi)動脈灌注化療 在與患者及家屬充分溝通并獲得同意后選用髂內(nèi)動脈灌注化療方案。該方案選用吡柔比星40 mg/m2、氟尿嘧啶注射液1.0 g/m2及羥基喜樹堿30 mg/m2[3]，于導(dǎo)管室采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)雙側(cè)髂內(nèi)動脈，分別將化療藥物注入膀胱動脈。該方案按照常規(guī)于術(shù)后1周內(nèi)開始，每月1次連續(xù)3次。髂內(nèi)動脈灌注化療后予以充分水化、預(yù)防嘔吐等對癥處理3 d，并于化療1周后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。

1.3 臨床隨訪及監(jiān)測方法術(shù)后2年內(nèi)每3個月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、泌尿系超聲、胸片(有條件者安排胸部CT掃描)及膀胱鏡檢查。第3年開始改為每6個月復(fù)查1次。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況比較兩組患者平均發(fā)病年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、是否為初發(fā)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較 [例(%)]

2.2 兩組復(fù)發(fā)情況比較綜合治療組無復(fù)發(fā)率(91.3%)明顯高于對照組(39.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，表2)。

2.3 兩組疾病進(jìn)展情況比較綜合治療組無疾病進(jìn)展率(95.7%)高于對照組(80.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020，表2)。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)、進(jìn)展情況比較 [例(%)]

2.4 毒副反應(yīng)髂內(nèi)動脈灌注化療全身反應(yīng)輕，其中6例患者有輕微消化道反應(yīng)，對癥處理1～2 d后基本消失。6例患者1周后復(fù)查血常規(guī)提示輕度骨髓抑制，觀察2周后自行恢復(fù)正常。1例患者白細(xì)胞數(shù)降低明顯，給予對癥治療后2周內(nèi)白細(xì)胞數(shù)指標(biāo)恢復(fù)正常。

3 討 論

膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌，非肌層浸潤性膀胱癌依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不同又可分為低危、中危、高危3組。其中高危非肌層浸潤性膀胱癌指的是多發(fā)或高復(fù)發(fā)、T1、G3(高級別)、原位癌[3]。低、中危非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)或繼續(xù)進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)較低，高危非肌層浸潤性膀胱癌則明顯升高。

非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段為TURBT，術(shù)后輔以膀胱灌注化療或免疫治療。盡管膀胱灌注化療藥物種類很多，如表柔比星、吡柔比星、羥基喜樹堿、絲裂霉素等，非肌層浸潤性膀胱癌仍然有很高的復(fù)發(fā)率，尤其是高?；颊遊4]。目前來說，對于T1高危膀胱癌的一線治療方法首選免疫治療，即應(yīng)用卡介苗(bacille calmette-guerin,BCG)，但BCG因其費(fèi)用、副作用等問題在國內(nèi)應(yīng)用具有很大局限性，因此T1高危膀胱癌患者在術(shù)后多采用膀胱灌注化療或早期行膀胱根治性切除術(shù)。膀胱灌注化療對于T1高?；颊忒熜芳?，而早期采用膀胱全切所帶來的生活質(zhì)量明顯下降使得多數(shù)患者難以接受，因此有必要尋找一種替代方法來治療T1高危膀胱癌以減少其復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

1989年KUBOTA首次引入動脈化療治療膀胱癌，近年來在膀胱灌注化療基礎(chǔ)上加用髂內(nèi)動脈化療治療高危非肌層浸潤性膀胱癌也不斷取得了滿意療效。FAN等[5]回顧性分析了59例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者在TURBT術(shù)后膀胱灌注化療基礎(chǔ)上聯(lián)合髂內(nèi)動脈灌注化療(順鉑和表柔比星)，對照組33例患者在TURBT后僅采用膀胱灌注化療；經(jīng)過5年隨訪，加用髂內(nèi)動脈化療組與對照組復(fù)發(fā)率分別為30.5%和54.5%(P=0.028)。LIU等[6]對比了5年間62例T1高危膀胱灌注化療聯(lián)合髂內(nèi)動脈(吉西他濱加順鉑)以及141例高危T1期患者使用膀胱灌注化療，復(fù)發(fā)率分別為55.6%和86.1%(P=0.087)，疾病進(jìn)展率分別為24.6%和67.2%(P=0.006)。SUN等[7]研究了142例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者在TURBT術(shù)后膀胱灌注化療基礎(chǔ)上聯(lián)合髂內(nèi)動脈灌注化療(順鉑和表柔比星)。經(jīng)過5年隨訪，膀胱灌注化療加用髂內(nèi)動脈化療組與僅用膀胱灌注化療組復(fù)發(fā)率分別為29.1%和42.9%(P=0.01)，疾病進(jìn)展率分別為15.6%和25.3%(P=0.039)。本研究中綜合治療組(TURBT+膀胱灌注化療+髂內(nèi)動脈化療)與對照組(TURBT+膀胱灌注化療)復(fù)發(fā)率分別為8.7%和60.3%(P=0.000)，綜合治療組與對照組疾病進(jìn)展率分別為4.3%和19.2%(P=0.020)，綜合治療方案明顯降低了T1高危患者復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究動脈灌注化療思路與上述幾項(xiàng)研究一致，均是通過向支配腫瘤的動脈血管灌注化療藥物，這樣不僅能提高藥物在腫瘤組織中的濃度，還能減少化療藥物帶來的全身藥物毒性，但本研究腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展率與既往研究相比均有所降低，我們認(rèn)為有以下幾點(diǎn)原因：①本研究選用了以周期非特異性藥物(吡柔比星)為主、周期特異性藥物(氟尿嘧啶注射液、羥基喜樹堿)為輔的化療方案，避免選用腎毒、致嘔吐性大的順鉑以及骨髓抑制、肝腎功能損害明顯的甲氨蝶呤[8]；②在髂內(nèi)動脈灌注化療操作中針對患側(cè)膀胱動脈遠(yuǎn)端采用明膠海綿碎屑作非永久性栓塞，使得化療藥物能較長時間保留在手術(shù)區(qū)域，更能增加局部化療療效；③本文T1高?；颊吲懦税螂最i部、前壁及輸尿管口處腫瘤，我們經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為該位置腫瘤動脈化療效果不佳，從解剖學(xué)上理解為該位置腫瘤并非單一受膀胱動脈支配。

TURBT后膀胱灌注化療基礎(chǔ)上加用創(chuàng)傷小、副作用低、療效確切的髂內(nèi)動脈灌注化療方案，對于T1高危膀胱癌患者收益明顯，該方案能最大限度彌補(bǔ)手術(shù)不足所致腫瘤細(xì)胞殘留以及降低潛在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)，以避免疾病繼續(xù)進(jìn)展至肌層浸潤性膀胱癌。當(dāng)然，本研究的確還有其局限性，如例數(shù)尚少，隨訪時間仍較短，長期療效有待進(jìn)一步觀察，增加經(jīng)濟(jì)支出等，我院行髂內(nèi)動脈灌注化療一次住院費(fèi)用約1萬元，對于部分患者確實(shí)存在一定經(jīng)濟(jì)壓力。

綜上所述，T1高危膀胱癌患者行TURBT后可以考慮在膀胱灌注化療基礎(chǔ)上加用髂內(nèi)動脈灌注化療，拋開經(jīng)濟(jì)因素，該方案療效明顯，副作用少，患者易于接受，可減少腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，最大限度避免膀胱全切。