代萬(wàn)春，王世行，董玉璽，劉新江，龐志剛

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，河南 鄭州 450003）

0 引言

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，在全球癌癥病死率中居第四位，每年死亡人數(shù)近90 萬(wàn)人[1]。目前手術(shù)切除聯(lián)合放化療是結(jié)直腸癌的主要治療方式。疾病分期是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的可靠指標(biāo)，然而，傳統(tǒng)分期在預(yù)測(cè)預(yù)后方面是不夠的。因此，尋找新型的預(yù)后標(biāo)志物對(duì)結(jié)直腸癌患者的管理顯得尤為重要[2]?？刂茽I(yíng)養(yǎng)狀況（Controlling Nutritional Status，CONUT）評(píng)分是評(píng)估患者免疫營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，它由血清白蛋白含量、總膽固醇水平和外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)組成，根據(jù)指標(biāo)含量計(jì)算評(píng)分[3]。研究表明，CONUT 評(píng)分與多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[4-6]。它是一種簡(jiǎn)便、易于使用的方法，可在術(shù)前對(duì)患者自身營(yíng)養(yǎng)、免疫狀況進(jìn)行客觀和全面的評(píng)估。因此，為能更好的預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，及時(shí)地做出干預(yù)，我們探討術(shù)前CONUT 評(píng)分對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集于2013 年1 月至2015 年1 月就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科132 例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，其中不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者16 例，失訪患者12例，將剩余104 例患者納入本次研究。所有患者的治療均符合中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)直腸癌；②未合并炎癥性疾病或自身免疫性疾?。虎坌g(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整；④未合并其它嚴(yán)重性疾病。

1.2 數(shù)據(jù)收集

通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床資料及數(shù)據(jù)，包括術(shù)前1 周的白蛋白水平、總膽固醇濃度及外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)，患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 分期，TNM 分期依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）結(jié)直腸癌第八版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)CONUT 評(píng)分系統(tǒng) 計(jì)算研究對(duì)象的CONUT 評(píng)分。CONUT 評(píng)分系統(tǒng)見表1。

表1 CONUT 評(píng)分系統(tǒng)

1.3 隨訪

通過(guò)電話、門診、住院等方式進(jìn)行隨訪，獲取患者最終生存資料，隨訪至2020 年1 月?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為術(shù)后第1 天至患者死亡的時(shí)間。本次研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，并經(jīng)患者知情同意。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用成組χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC）確定CONUT 評(píng)分最佳截?cái)嘀?，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間生存率差異比較采用Log-Rank 檢驗(yàn)，應(yīng)用Cox 回歸模型分析各臨床病理因素與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者的臨床病理因素的關(guān)系

2.1.1 確定CONUT 評(píng)分的最佳界限值

通過(guò)納入患者的臨床資料，可將患者分為4 組，CONUT 評(píng)分正常組（n=21,）、輕度組(n=50)、中度組（n=29）、重度組(n=4),通過(guò)每一位患者的CONUT 評(píng)分繪制出ROC 曲線，如圖1 所示，由約登指數(shù)=敏感度+特異度-1 計(jì)算的最佳界限值為3.5，靈敏度為70.0%，特異度為65.6%，曲線下面積為0.723，95% 可信區(qū)間為（0.614，0.831）。結(jié)合CONUT 評(píng)分系統(tǒng)，我們將CONUT 評(píng)分最佳界限值設(shè)定為3，分為CONUT 低分組（≤3）、CONUT 高分組（＞3）。

圖1 術(shù)前CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者總生存時(shí)間的ROC 曲線

2.1.2 術(shù)前CONUT 評(píng)分與患者臨床病理因素之間的關(guān)系

以3 為CONUT 評(píng)分最佳界限值，將本次研究的104 例結(jié)直腸癌患者分為CONUT 低分組（≤3，n=54），CONUT 高分組（＞3，n=50）。兩組患者在腫瘤大小（P=0.020）、分化程度（P＜0.001）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.020）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P=0.019）、TNM 分期（P=0.012）方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 術(shù)前CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者臨床病理因素的關(guān)系

2.2 術(shù)前CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素分析

本次研究隨訪的104 例結(jié)直腸癌患者中，5 年內(nèi)患者死亡40 例，患者5 年總生存率為61.5%，其中CONUT 低分組5 年總生存率為77.8%，CONUT 高分組5 年總生存率為44.0%，CONUT 低分組5 年總生存率顯著優(yōu)于CONUT 高分組，兩組患者生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者生存時(shí)間曲線比較見圖2。

圖2 CONUT 低分組與高分組患者生存時(shí)間曲線

2.3 結(jié)直腸癌患者預(yù)后與臨床病理因素的單因素和多因素分析

應(yīng)用Cox 回歸模型進(jìn)行單因素分析，分析結(jié)果示，患者年齡、腫瘤大小、分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 分期、CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的生存有關(guān)（P＜0.05），見表3。在檢驗(yàn)水準(zhǔn)a＜0.1 情況下，將上述因素及性別納入Cox多因素分析，分析結(jié)果示，年齡（＞65 歲）、浸潤(rùn)程度（T3-T4）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 高分期(Ⅲ-Ⅳ期)、CONUT 高分組是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表4。

表3 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表4 影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果

3 討論

機(jī)體炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，嚴(yán)重影響癌癥進(jìn)展與預(yù)后[7,8]。目前多種評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估腫瘤的預(yù)后，包括格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow prognostic score，GPS）、血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）。CONUT 評(píng)分是一種新的營(yíng)養(yǎng)評(píng)分系統(tǒng)，它是根據(jù)血液中白蛋白水平、總膽固醇濃度、淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算出來(lái)。其中白蛋白評(píng)分值是其余兩項(xiàng)指標(biāo)的兩倍。白蛋白由肝臟產(chǎn)生，是血漿蛋白的主要成分，反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的標(biāo)志。治療前血清白蛋白水平對(duì)預(yù)測(cè)癌癥的預(yù)后有重要意義，低血清白蛋白水平與較高的癌癥死亡率有關(guān)[9]。研究表明，炎癥因子白介素6（IL-6）和C 反應(yīng)蛋白可通過(guò)肝細(xì)胞影響白蛋白的合成，進(jìn)而導(dǎo)致白蛋白水平下降[10-11]。另外，肝功能和體液量的變化也影響著白蛋白的濃度。膽固醇是細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)，對(duì)膜的流動(dòng)性及結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及能量?jī)?chǔ)存至關(guān)重要[12]。腫瘤組織使血漿膽固醇濃度下降，血漿膽固醇濃度下降，一方面提示細(xì)胞膜的完整性受損，另一方面表明細(xì)胞缺乏能量，也表明細(xì)胞失去了維持體內(nèi)代謝和激素平衡的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[13]。膽固醇在腫瘤的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌，代謝途徑的失調(diào)，包括參與膽固醇生物合成的代謝途徑，與腫瘤的發(fā)展與進(jìn)展有關(guān)[14]。血漿白蛋白水平和總膽固醇濃度的下降，提示機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)。免疫系統(tǒng)在預(yù)防腫瘤方面起著重要作用，一方面它能通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，另一方面它能通過(guò)消除病原體進(jìn)而阻止促腫瘤生長(zhǎng)的炎性環(huán)境的生成來(lái)阻止腫瘤的生長(zhǎng)[15]。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，參與癌癥的免疫反應(yīng)。研究表明，淋巴細(xì)胞減少與各種腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[16-18]。由白蛋白、總膽固醇、外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)組成的CONUT 評(píng)分系統(tǒng)反映了機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能，根據(jù)術(shù)前的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)能更好的評(píng)估結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

研究報(bào)道，術(shù)前CONUT 評(píng)分是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素[19]。但在關(guān)于術(shù)前CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者預(yù)后方面的研究較少，因而我們將CONUT評(píng)分納入到本次研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CONUT 低分組與高分組兩組患者在腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 分期方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中CONUT 低分組患者5 年總生存率顯著優(yōu)于高分組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。單因素分析結(jié)果提示CONUT 高分組與結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良有關(guān)（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)CONUT 高分組（＞3）是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后5 年生存率有重要意義。浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM 分期是腫瘤患者預(yù)后的常見因素，本次研究中年齡＞65 歲是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與患者營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能下降有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體在阻止腫瘤發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中處于不利水平，同時(shí)患者一般狀況差，不利于術(shù)后的恢復(fù)，從而影響患者的生存時(shí)間。

本研究有一定的局限性，它是一個(gè)回顧性研究，容易產(chǎn)生偏倚；另外，本次研究中的CONUT 評(píng)分的截?cái)嘀禐?；然而，不同的報(bào)告截?cái)嘀挡煌?，最佳截?cái)嘀等晕创_定；其次，本次研究樣本量較少，需要通過(guò)大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證CONUT 評(píng)分與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的價(jià)值。

綜上所述，對(duì)于結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，術(shù)前的CONUT 評(píng)分能夠預(yù)測(cè)患者的總生存率，可以作為結(jié)直腸癌患者的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)，對(duì)評(píng)估患者的預(yù)后生存有一定的參考價(jià)值，對(duì)于CONUT 評(píng)分較高的患者，可在術(shù)前給予必要干預(yù)措施，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能，有助于提高患者的生存時(shí)間。