中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入學(xué)專業(yè)委員會(huì)，國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心介入醫(yī)學(xué)專家委員會(huì)；宋 莉，鄒英華

(北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科，北京 100034)

肝臟常見惡性腫瘤包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等原發(fā)性肝癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)等轉(zhuǎn)移性肝癌。目前我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率和死亡率在所有腫瘤中分別居于第4位及第2位[1]；結(jié)直腸癌每年新增發(fā)病例數(shù)約38萬，其中約50%存在肝轉(zhuǎn)移，若不及時(shí)治療，生存期僅6.9個(gè)月[2]。我國80%以上肝癌患者確診時(shí)已是中晚期，錯(cuò)失手術(shù)切除或肝移植機(jī)會(huì)，需以其他非手術(shù)方式或通過局部療法進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，以重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。釔90微球選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiotherapy， SIRT)屬于肝腫瘤局部治療方式之一，與經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)方法類似。釔90樹脂微球于2002年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于治療CRLM，釔90玻璃微球于2021年被FDA正式批準(zhǔn)用于HCC治療。釔90微球已在全球逾千家醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，累積使用約20萬劑，療效確切且安全性良好。

在釔90即將于國內(nèi)上市之際，為指導(dǎo)我國相關(guān)臨床醫(yī)護(hù)人員及患者更安全有效地使用釔90微球，國內(nèi)從事惡性腫瘤治療的介入放射學(xué)專家進(jìn)行了充分深入討論后達(dá)成本共識(shí)，以供參考。

1 臨床證據(jù)

釔90微球治療CRLM的臨床證據(jù)多來源于釔90樹脂微球相關(guān)研究。對(duì)接受一線系統(tǒng)治療的CRLM患者，可考慮使用釔90微球SIRT改善局部反應(yīng)。van HAZEL等[3]對(duì)比5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)/亞葉酸(leucovorin, LV)聯(lián)合釔90微球SIRT與單獨(dú)5-FU/LV治療CRLM效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后總緩解率(overall response rate， ORR)更高，治療3個(gè)月后患者生活質(zhì)量改善更顯著，總生存期(overall survival, OS)顯著延長。CRLM患者經(jīng)Folfox方案(5-FU、奧沙利鉑、亞葉酸鈣)化學(xué)治療(簡稱化療)聯(lián)合釔90微球治療后ORR達(dá)73%，無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)延長至15.5個(gè)月[4]。

對(duì)無法手術(shù)的CRLM患者，使用釔90微球可誘導(dǎo)其他肝葉體積代償性增大，提高病灶可切除率[5]。對(duì)潛在可切除CRLM患者，釔90微球可作為輔助療法用于系統(tǒng)化療、病灶消融或術(shù)前縮小、穩(wěn)定腫瘤體積[6]。釔90微球還可用于一線或二線系統(tǒng)化療的鞏固治療，且安全性較好[7]。

對(duì)無法手術(shù)、以肝轉(zhuǎn)移為主且化療耐藥或難治性CRLM，可使用釔90微球加強(qiáng)局部疾病控制。COSIMELLI等[8]以釔90微球治療經(jīng)4期以上化療仍進(jìn)展的CRLM患者，ORR達(dá)24%。

對(duì)潛在可手術(shù)的早期HCC，釔90微球可作為切除或移植前的轉(zhuǎn)化治療手段，在有效控制腫瘤進(jìn)展的同時(shí)使余肝體積代償性增大，提高腫瘤可切除性。FERNANDEZ-ROS等[9]報(bào)道，以釔90微球行SIRT治療后，HCC患者中，余肝體積占總肝體積<40%者占比顯著降低(56.6% vs 29.4%)，部分患者后續(xù)接受肝切除或肝移植。PARDO等[10]發(fā)現(xiàn)釔90微球轉(zhuǎn)化治療可為患者提供長期生存獲益。

釔90微球可作為姑息治療手段單獨(dú)用于其他治療無效的HCC患者。SANGRO等[11]發(fā)現(xiàn)，以釔90微球治療不適于手術(shù)切除、TACE或系統(tǒng)治療的HCC患者后，巴塞羅那臨床肝癌分期A、B、C期者的中位OS分別達(dá)24.4、16.9及10.0個(gè)月，表明釔90微球治療可為各期HCC、尤其中晚期已無其他治療選擇患者提供生存獲益。

對(duì)合并門靜脈癌栓的HCC患者，釔90微球在縮小腫瘤的同時(shí)還可有效消除癌栓。SOMMA等[12]報(bào)道，接受釔90微球SIRT治療3個(gè)月后，HCC患者ORR達(dá)70%，9個(gè)月ORR達(dá)90.5%；伴與不伴門靜脈癌栓患者OS無顯著差異，且近50%門靜脈癌栓患者癌栓完全消退。

SIRT亦可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)或抗血管生成劑等藥物聯(lián)用。ZHAN等[13]報(bào)道，經(jīng)釔90微球SIRT聯(lián)合ICI治療HCC患者的中位OS達(dá)17.2個(gè)月，且治療安全性良好。在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)公布的一項(xiàng)Ⅱ期報(bào)告中，釔90微球聯(lián)合納武單抗治療晚期HCC患者的ORR為30.5%，較采用納武單抗單藥治療者[14]明顯提高。

除HCC外，釔90微球治療肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC)的效果亦較好。FILIPPI等[15]以釔90微球治療不可切除、化療失敗的ICC患者，ORR達(dá)82.3%，疾病控制率(disease control rate， DCR)為100%，中位OS為14.8個(gè)月，3級(jí)不良事件發(fā)生率僅為5.9%。釔90微球?qū)CC具有較強(qiáng)的局部控制能力，且能為不可切除ICC患者提供生存獲益。

2 國外適應(yīng)證和禁忌證

在美國，釔90微球被FDA正式批準(zhǔn)用于聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注氟尿苷輔助化療，以治療不可手術(shù)切除CRLM和不可切除晚期HCC。在歐盟等地區(qū)，釔90微球獲批上市，用于治療不可手術(shù)的晚期肝腫瘤。國外多年使用經(jīng)驗(yàn)表明，釔90微球?qū)CC、ICC、CRLM、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤肝轉(zhuǎn)移及其他肝轉(zhuǎn)移瘤均有明確療效。美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)會(huì)認(rèn)可的釔90治療適應(yīng)證為腫瘤局限于肝臟、無法手術(shù)切除的肝臟原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤，且患者預(yù)期壽命至少3個(gè)月；禁忌證主要包括肝儲(chǔ)量過低、膽紅素升高(>2 mg/dl)、估計(jì)肺劑量>30 Gy及肝外沉積無法糾正[16]，但在實(shí)踐中需根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)性化評(píng)價(jià)。

3 臨床管理辦法

3.1 法規(guī)及管理 釔90微球進(jìn)口、經(jīng)營、包裝、運(yùn)輸和臨床使用均須遵守《放射性藥品管理辦法》。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)獲得《放射診療許可證》《放射性藥品使用許可證》(第二類及以上)及《輻射安全許可證》等，且相關(guān)許可證中有釔90放射性核素的增項(xiàng)或條目。使用單位須配備與其醫(yī)療任務(wù)相適應(yīng)且經(jīng)放射及核醫(yī)學(xué)技術(shù)培訓(xùn)合格的技術(shù)人員，以管理釔90微球，并嚴(yán)格執(zhí)行放射性藥品登記管理制度。須按國家有關(guān)規(guī)定處置釔90微球放射性藥品使用后的廢棄物。實(shí)施治療前，應(yīng)向患者及其家屬告知手術(shù)相關(guān)事項(xiàng)，并簽署知情同意書。

3.2 區(qū)域及設(shè)備要求

3.2.1 物理要求 區(qū)域準(zhǔn)備：①產(chǎn)品接收區(qū)域；②劑量準(zhǔn)備區(qū)域；③手術(shù)治療(產(chǎn)品使用)區(qū)域(介入手術(shù)室)；④微球存儲(chǔ)、準(zhǔn)備處理或回收區(qū)域。

3.2.2 設(shè)備要求 放射測(cè)量設(shè)備：①核醫(yī)學(xué)科，放射性活度計(jì)，須經(jīng)釔90標(biāo)準(zhǔn)源進(jìn)行劑量校準(zhǔn)，用于測(cè)定釔90活度和準(zhǔn)備患者個(gè)體劑量；表面污染儀，用于操作環(huán)境污染監(jiān)測(cè)；②手術(shù)室，表面污染儀，用于操作環(huán)境污染監(jiān)測(cè)。

工作人員保護(hù)設(shè)備：①以鑷子處理儲(chǔ)備瓶、V形瓶進(jìn)行劑量標(biāo)定等，避免污染手指；②屏蔽擋板，鉛或丙烯酸材質(zhì)；③劑量準(zhǔn)備區(qū)域配置一次性吸收襯層及托盤；④工作人員穿著規(guī)范防護(hù)服，建議佩戴雙重手套和防護(hù)鞋套。

手術(shù)相關(guān)設(shè)備：①影像學(xué)引導(dǎo)設(shè)備(如DSA設(shè)備、螺旋CT或錐形束CT)；②影像學(xué)評(píng)估所需成像設(shè)備，如SPECT、PET/CT及MRI等。

3.3 治療流程 治療前常規(guī)行CT檢查及腫瘤標(biāo)記物、肝功能檢測(cè)，并行99Tcm標(biāo)記大顆粒聚合白蛋白(99Tcmlabeled macroaggregated albumin，99Tcm-MAA)模擬手術(shù)，具體方法：在DSA引導(dǎo)下經(jīng)肝動(dòng)脈插管注入99Tcm-MAA，且對(duì)潛在的可能導(dǎo)致異位分流的血管進(jìn)行栓塞，注入后通過SPECT驗(yàn)證，計(jì)算放射活性物到達(dá)肺部的分流比例及腫瘤組織和正常組織接受劑量比例，用于計(jì)算擬注入釔90微球的放射性活度。植入釔90微球時(shí)，導(dǎo)管位置需盡量與模擬手術(shù)相同(圖1)。

圖1 釔90微球治療整體流程

3.3.1 多學(xué)科會(huì)診 釔90微球的使用涉及多個(gè)部門合作，推薦由介入科主導(dǎo)，聯(lián)合腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、核醫(yī)學(xué)或放療科等進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診。

3.3.2 預(yù)評(píng)估 評(píng)估患者時(shí)，包括但不限于以下各項(xiàng)：①肝、腎功能；②影像學(xué)評(píng)估；③99Tcm-MAA檢查。需排除可能出現(xiàn)潛在嚴(yán)重并發(fā)癥者，并對(duì)輕度并發(fā)癥給予預(yù)防性處理。

3.3.3 劑量計(jì)算方法 主要包括醫(yī)學(xué)內(nèi)照射劑量(medical internal radiation dose， MIRD)、患者體表面積法及分區(qū)模型法?？筛鶕?jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)調(diào)整MIRD。對(duì)非瘤肝實(shí)質(zhì)所受輻射劑量限定如下：肝臟正常時(shí)不應(yīng)超過80 Gy，肝硬化時(shí)不應(yīng)超過70 Gy。肺部所受劑量不應(yīng)超過30 Gy，并應(yīng)盡量低于20 Gy。腫瘤接受劑量無上限。

3.3.4 植入方式 根據(jù)患者情況選用5F及以下導(dǎo)管和微導(dǎo)管，選入靶血管后，以不超過5 ml/min速率注入微球。術(shù)中須通過血管造影密切關(guān)注導(dǎo)管位置，并根據(jù)靶血管部位調(diào)整注入速率。

3.3.5 術(shù)后驗(yàn)證 術(shù)后行PET或SPECT掃描，以確認(rèn)微球停留于腫瘤組織內(nèi)，并進(jìn)行劑量驗(yàn)證。

4 術(shù)后處理

植入釔90微球在國外多為門診手術(shù)。我國推薦完成相關(guān)操作后留院觀察24 h，以免因經(jīng)驗(yàn)不足而引發(fā)急性并發(fā)癥。

釔90樹脂微球發(fā)射的β射線組織穿透距離最遠(yuǎn)為11 mm，體外基本檢測(cè)不到。釔90玻璃微球則在β射線之外還存在少量γ射線，術(shù)后體外可檢測(cè)到兩種射線撞擊患者身體組織散射的韌致輻射。圖2為平均植入2.1 GBq活度釔90微球后5～6 h及10天后距離患者腹部0.5、1.0及2.0 m的韌致輻射強(qiáng)度；距離患者1.0 m以上，輻射量即低于搭乘飛機(jī)所受量[17]。

圖2 注入2.1 GBq活度釔90微球后距患者0.5、1.0及2.0 m處韌致輻射強(qiáng)度

歸納國外醫(yī)療機(jī)構(gòu)術(shù)后護(hù)理規(guī)范如下：①術(shù)后將患者送入觀察室平臥，觀察有無不良反應(yīng)，單人病房無需特殊防護(hù)設(shè)備；②患者對(duì)工作人員造成的輻射危害微小，但如需更換植入部位/傷口敷料，工作人員應(yīng)佩戴手套；③無需對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，但可在床頭及床邊放置膠片式射線測(cè)量計(jì)；④床頭放置標(biāo)牌，患者佩帶腕帶，提示電離輻射危害；⑤妊娠期工作人員不應(yīng)護(hù)理患者；⑥允許30～40 min探視，但應(yīng)避免15歲以下及妊娠期家屬長時(shí)間接觸患者；⑦無需將床單、生活垃圾或服裝物品作為放射性固體廢物處理[18]。

國外曾評(píng)估患者術(shù)后暴露劑量[18]，結(jié)果顯示接受釔90微球治療后暴露劑量較小，無需限制患者行動(dòng)。為盡可能降低對(duì)他人的影響，應(yīng)建議患者術(shù)后24 h內(nèi)采用坐便，便后沖刷馬桶至少2次；1周內(nèi)與其他人保持2 m以上距離，并注意避免以下情形：①搭乘須與鄰座乘客共乘2 h以上的交通工具；②與伴侶共枕；③與兒童或孕婦密切接觸。

[編委(按姓氏拼音順序排列)：何曉峰(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)，黃金華(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)，匡銘(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，李肖(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)，李春海(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，潘杰(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，邵國良(中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)，宋莉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，蘇洪英(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，謝坪(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院)，徐愛民(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，許國輝(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院)，楊建勇(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、楊維竹(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)、于東升(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院青島院區(qū))，余國政(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院)、張琳(清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院)、鄭傳勝(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、朱旭(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、鄒英華(北京大學(xué)第一醫(yī)院)]