馮冠強,王鑫,王國泰 ,楊興武,陳超 ,李月陽

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科,陜西 咸陽 712000

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)1型以常染色體顯性遺傳方式遺傳，并易在甲狀旁腺、垂體、內(nèi)分泌腺和胰腺中發(fā)生增生或贅生性改變，病變位置、程度各不相同，因此臨床上各病人的首發(fā)癥狀多有所差異，而且MEN1型本身相對少見(患病率為1/10萬)，臨床上容易誤診漏診，因此提高對該病相關(guān)知識及特殊表型的認(rèn)識至關(guān)重要?，F(xiàn)就2020年11月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科收治以低血糖昏迷首發(fā)癥狀的MEN1型病例報道如下。

臨 床 資 料

病人：女性，33歲，產(chǎn)后2個月，因“發(fā)作性頭暈、心慌、乏力、汗出1周”于2020年11月2日在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診。病人1周前無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)頭暈、心慌、乏力、汗出，無頭疼、暈厥，無胸悶、氣短、胸痛等不適，進食后癥狀緩解，持續(xù)時間短暫，未予血糖監(jiān)測。后出現(xiàn)意識不清，無肢體抽搐、大小便失禁。被家屬送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，指尖血糖2.6 mmol/L，給予口服葡萄糖對癥治療，癥狀緩解，診斷“低血糖癥”，并住院治療，住院期間夜間血糖最低0.9 mmol/L，夜間依靠高糖可維持血糖(具體治療不詳)，未明確診斷，為求進一步治療，遂來我院就診。病人無體毛脫落、畏寒、怕冷、特殊飲食偏好。外院檢查：空腹血糖2.62 mmol/L，糖化血紅蛋白4.1%，甲狀腺功能五項、肝功能、腎功能、血脂、電解質(zhì)未見明顯異常。自發(fā)病以來，飲食睡眠可，體力較前差，大小便正常，體重?zé)o顯著變化。病人既往體健，現(xiàn)產(chǎn)后2個月，妊娠24～28周未做糖耐量試驗。無其他特殊病史，無藥物應(yīng)用史，否認(rèn)相關(guān)疾病家族病史，一級親屬否認(rèn)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、垂體腺瘤、甲狀旁腺腺瘤、嗜鉻細胞瘤、腎上腺腺瘤、脂肪瘤、血管纖維瘤等腫瘤疾病病史。體檢:體溫36.1 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓114/74 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.44 kg/m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神清語利，自動體位，體格檢查合作。輔助檢查：血常規(guī)、紅細胞沉降率、甲狀腺功能五項、腫瘤標(biāo)志系列正常，胰島素自身抗體IAA、ICA、GAD、IA-2、ZnT8均陰性。凌晨:隨機血糖2.44 mmol/L，胰島素50.2 pmol/L，C肽2.11 μg/L，皮質(zhì)醇0.132 μg/L，促腎上腺皮質(zhì)激素8.70 ng/L。早8點:隨機血糖1.71 mmol/L，胰島素61.7 pmol/L，C肽2.11 μg/L，皮質(zhì)醇1.715 μg/L，促腎上腺皮質(zhì)激素36.81 ng/L，骨源性堿性磷酸酶150 U/L，甲狀旁腺素84.41 ng/L，25-羥基維生素D33.76 nmol/L，血鈣波動在2.45～2.54 mmol/L之間。性激素系列：泌乳素1 962.78 mU/L，雌二醇<37.00 pmol/L。甲狀腺彩超結(jié)果示:甲狀腺右側(cè)葉結(jié)節(jié)，TI-RADS分類3類。垂體MR結(jié)果(圖1A)示:垂體局部向左下增大，局部突入蝶竇，垂體腺瘤不除外？肝膽胰增強MR結(jié)果示:未見明顯異常。SPECT甲狀旁腺顯像(圖1B、C)：甲狀腺右葉后方低密度結(jié)節(jié)，核素明顯攝取增高，考慮甲狀旁腺腺瘤，請結(jié)合臨床。68Ga-NOC(全身)正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT(PET-CT)檢查結(jié)果(圖1D)示：(1)胰尾部2個結(jié)節(jié)狀等密度灶，呈68Ga-DOTA-NOC攝取異常增高，多考慮神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(胰島細胞瘤？)。(2)腹腔及腹膜后未見明顯腫大淋巴結(jié)。(3)雙側(cè)胸腔少量積液。結(jié)合68Ga-NOC(全身)PET-CT檢查結(jié)果、垂體MR結(jié)果、SPECT甲狀旁腺顯像結(jié)果、甲狀旁腺激素水平升高，考慮同時患有胰島細胞瘤、垂體腺瘤、甲狀旁腺腺瘤。初步診斷：MEN1型。垂體腺瘤未對周圍組織產(chǎn)生壓迫癥狀，予多巴胺激動劑溴隱亭治療；甲狀旁腺腺瘤和胰島細胞瘤均具有手術(shù)指征，根據(jù)病人及家屬的意愿，暫不考慮同行甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，優(yōu)先治療胰島細胞瘤，于2020年11月17日全身麻醉下結(jié)合術(shù)中B超行胰體部腺瘤剜除+胰尾部分切除術(shù)，術(shù)中監(jiān)測血糖變化，術(shù)前血氣分析血糖2.1 mmol/L，剜除胰體部腫瘤10 min后血氣分析血糖4.0 mmol/L，胰尾部分切除后測血氣分析血糖7.8 mmol/L，手術(shù)成功。術(shù)后病理結(jié)果(圖2)示:神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET) G1。免疫組化:CK8/18(+),CK19(+),Syn(+),Cga(+),CD56(+),癌胚抗原(-),CA199(-)，P53(-)，PHH3(<2個/10HPF),Ki67(約2%)。病人術(shù)后恢復(fù)可，無頭暈、發(fā)熱、腹痛等不適，住院期間血糖監(jiān)測正常，術(shù)后第3天恢復(fù)通氣，術(shù)后第7天腹腔引流管未見滲液，予拔除腹腔引流管，術(shù)后第10天痊愈出院。出院1個月后回院復(fù)查，無頭暈、發(fā)熱、腹痛等不適，空腹血糖5.50 mmol/L，血常規(guī)、電解質(zhì)、血清淀粉酶正常，治療效果良好，未見胰腺炎、胰瘺并發(fā)癥。

圖1 影像學(xué)檢查 A.垂體腫物MR(箭頭所指)；B.SPECT右側(cè)甲狀旁腺腺瘤同機CT斷層(十字坐標(biāo)所指)；C.SPECT右側(cè)甲狀旁腺腺瘤顯像2 h延遲相(十字坐標(biāo)所指)；D.68Ga-NOC(全身)PET-CT定位出2個胰腺腫瘤(十字坐標(biāo)所指)

圖2 病理檢查 A.部分胰尾手術(shù)標(biāo)本；B.術(shù)后標(biāo)本切片鏡下觀(HE染色，×100)

討 論

MEN是指病人先后或同時存在兩個或兩個以上的內(nèi)分泌腫瘤或增生，呈常染色體顯性遺傳，可分為1型和2型。1型主要包括甲狀旁腺、胰島和垂體腫瘤，但臨床表現(xiàn)極不一致，即累及腺體的種類數(shù)不一，除前述三種腫瘤外，還可伴有其他內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌組織腫瘤，如腎上腺、甲狀腺和松果體等，因此臨床確診難度較大，容易誤診漏診。本病例同時患有甲狀旁腺腺瘤、胰島細胞瘤、垂體腺瘤，臨床上極為少見，以惡性低血糖為首見癥狀者更為罕見，而且惡性低血糖也是MEN1型病人早期主要死亡原因，應(yīng)引起重視[1]。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)臨床上常根據(jù)是否伴隨相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀，分為功能性和無功能性，文獻提示約15%的無功能性pNET為MEN1型[2]，并且通常是多發(fā)性，無癥狀或引起壓迫癥狀。準(zhǔn)確診斷無功能的pNET在臨床上具有重要意義，其主要原因有以下三個：(1)這些腫瘤可能具有惡性病程，是MEN1病人最常見的死亡原因。(2)多項研究表明，與其他功能正常的腫瘤相比，無功能的pNET與更差的預(yù)后相關(guān)；(3)不存在臨床綜合征和特定生物標(biāo)記的可導(dǎo)致延遲診斷，這增加了死亡率[3-4]。功能性pNET主要根據(jù)分泌激素不同其臨床癥狀各異，包括常見的胰島素瘤和胃泌素瘤，及罕見的胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等[5]。MEN1胰島素瘤通常表現(xiàn)為多個的良性病變[6]，在MEN1型的背景下，胰島素瘤是第二大最常見的功能性胰腺腫瘤。低血糖和Whipple三聯(lián)征，是約10%MEN1型綜合征病人的第一臨床表現(xiàn)特征[7-8]。

本病例在肝膽胰增強MR結(jié)果檢查中并未檢出異常，CT/MRI對<8 mm胰腺占位診斷具有一定的局限性，68Ga-NOC(全身)PET-CT檢查結(jié)果示胰尾部2個結(jié)節(jié)狀等密度灶，呈68Ga-DOTA-NOC攝取異常增高，而術(shù)中結(jié)合B超探查發(fā)現(xiàn)胰體部0.5 cm占位病變1個，胰尾部1 cm大小占位病變2個，0.5 cm的1個。因此對于低血糖首診癥狀MEN1型病人，雖然其臨床癥狀明顯，但合理選用檢查、做出準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。臨床上除上述檢查方法外常有:(1)胰腺數(shù)字減影血管造影(DSA)，通過減影消除周圍軟組織及骨骼的重疊，動態(tài)觀察造影整個過程，胰島細胞瘤檢出率為87.5%，且對于一些被誤認(rèn)為血管的高密度影能夠很好地區(qū)分，對于CT/MRI表現(xiàn)不明顯的病灶能很好診斷。因其有創(chuàng)檢查，一般不作為首選。(2)SonoVue超聲造影，SonoVue作為一種新型的造影劑只存在于血管內(nèi)，能夠檢查組織內(nèi)低流速、低流量的血流信號，提高病灶檢查率，具有價廉、簡易、陽性率高(94.1%)的特點。各種檢查均有各自的優(yōu)點及局限性，對于高度懷疑合并胰島素瘤的MEN1型病人，應(yīng)結(jié)合疾病特點、檢驗檢查結(jié)果，做出準(zhǔn)確診斷，避免誤診漏診。

胰島素瘤是pNET的一種，手術(shù)治療是現(xiàn)今唯一可能治愈pNET的方法，但對于<2 cm的無功能pNET是否需要手術(shù)治療目前尚有爭議，而功能性pNET特別是伴惡性低血糖病人應(yīng)盡早手術(shù)治療，避免長期低血糖狀態(tài)對中樞神經(jīng)造成損傷。手術(shù)方式的選擇根據(jù)腫瘤大小、位置、病人身體狀況而定，對于MEN1型背景下的pNET病人，胰腺內(nèi)常表現(xiàn)多個病灶，術(shù)中須結(jié)合超聲盡可能找到所有病灶，還可確定腫瘤與胰管、血管的關(guān)系，確定手術(shù)切除范圍，避免術(shù)中出血風(fēng)險及術(shù)后胰管狹窄、胰瘺發(fā)生。手術(shù)方式選擇應(yīng)盡可能保留胰島功能，有學(xué)者認(rèn)為<2 cm的G1級別pNET行腫瘤剜除術(shù)[9-11]，胰尾部行腫瘤范圍內(nèi)胰尾部分切除術(shù)，以降低復(fù)發(fā)率、提高病人生活質(zhì)量。