譚璐璐 黃榮森 周 觀 陳興華 劉永輝

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西南寧 530023

腦出血是指腦實(shí)質(zhì)內(nèi)原發(fā)性的出血，屬于腦血管病中的危急重癥，發(fā)病率占所有腦卒中患者的12%～15%，但其死亡率是缺血性腦卒中患者的2～6 倍，致殘率高達(dá)80%以上，給患者生命安全帶來嚴(yán)重威脅[1]。既往研究顯示[2]，腦出血后人體腦組織可產(chǎn)生一系列生理病理改變，如血腦屏障破壞、大量自由基釋放、腦內(nèi)血腫及其占位效應(yīng)等，是加重腦水腫，造成患者病情迅速惡化的關(guān)鍵因素。呋塞米是一種高效能利尿藥物，主要用于治療充血性心力衰竭、急性肺水腫、高血壓、腦水腫等疾病[3]。然而呋塞米副作用較大，且對腦水腫的形成機(jī)制缺乏針對性，存在一定的不足。健神利水顆粒具有溫陽化氣、利水行瘀的功效，既往用于腦血管類疾病獲得了較好的療效[4]?，F(xiàn)臨床尚無健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療腦出血繼發(fā)性腦水腫的相關(guān)報(bào)道，本研究就此展開分析，旨在為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年4 月—2020 年4 月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的腦出血繼發(fā)性腦水腫患者100 例，患者家屬知情本研究且簽署同意書，本研究方案獲得我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《腦血管病的診治思路與技巧》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查證實(shí)；②發(fā)病至入院時間＜48 h，腦出血量＜30 mL；③初次發(fā)??；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管畸形、動脈瘤破裂出血；②合并精神疾病，無法配合治療；③腦外傷史；④惡性腫瘤；⑤顱內(nèi)感染或急慢性腦梗死；⑥近期有抗凝藥物服用史或藥物濫用史、吸毒史及酗酒史；⑦肝腎等器官功能不全。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表字法將所有患者分為對照組和研究組，每組各50 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院后監(jiān)測心電、血壓動態(tài)，給予常規(guī)治療，包括維持水電解質(zhì)平衡、改善代謝、常規(guī)吸氧、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)、預(yù)防性抗感染等，采用甘露醇脫水治療，并密切關(guān)注患者意識狀態(tài)變化。對照組在此基礎(chǔ)上給予呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20170218，規(guī)格：2 mL∶20 mg）治療，靜脈注射，20 mg/次，每次間隔12 h。研究組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合健神利水顆粒（我院自制）治療，每袋91 g，其中澤瀉15 g、豬苓15 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、桂枝6 g、三七15 g、丹參15 g?？诜?，1 袋/次，3 次/d。兩組均治療14 d。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《腦血管病的診治思路與技巧》[5]制訂療效標(biāo)準(zhǔn)，CT 顯示腦水腫范圍縮?。?5%，顱內(nèi)壓較治療前下降＞75%，患者神志清晰且臨床癥狀完全消失為治愈。顱內(nèi)壓與腦水腫范圍較治療前減小25%～75%，神志及主要臨床癥狀較治療前有所改善為好轉(zhuǎn)。未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者為無效?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①于治療前后行顱腦CT 檢查判定患者血腫體積、腦水腫體積，參照多田公式計(jì)算：（腦水腫/血腫體積=最大層面最長徑×水腫/血腫的層面數(shù)×最大層面上與最長徑垂直的最長徑）/2。②于治療前后采集患者5 mL 清晨空腹靜脈血，經(jīng)3900 r/min 離心13 min，離心半徑為16.5 cm，分離上清液待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、S-100β 蛋白、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），嚴(yán)格遵守試劑盒（北京奧博星生物技術(shù)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：20170124、20161108、20170223）說明書進(jìn)行。③兩組均于治療期間每隔1 周觀察血尿常規(guī)及肝腎功能并進(jìn)行心電圖檢查，統(tǒng)計(jì)兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。④于治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]評定患者神經(jīng)功能，NIHSS 包括凝視、意識水平、忽視癥、構(gòu)音障礙、上下肢運(yùn)動、感覺、語言、面癱、共濟(jì)失調(diào)、視野等維度，總分42 分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。⑤于治療前后采用彩色經(jīng)顱多普勒超聲檢測雙側(cè)大腦中動脈收縮期峰值血流速度、平均血流速度及腦血流量情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后NIHSS 評分比較

治療前，兩組NIHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組NIHSS 評分均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS 評分比較（分，）

表3 兩組治療前后NIHSS 評分比較（分，）

注：NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.3 兩組治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組平均血流速度、收縮期峰值血流速度、腦血流量均較治療前升高，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05

2.4 兩組治療前后hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較

治療前，兩組hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較（）

表5 兩組治療前后hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β

2.5 兩組治療前后血腫、腦水腫體積比較

治療前，兩組血腫、腦水腫體積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血腫、腦水腫體積均較治療前縮小，且研究組小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后血腫、腦水腫體積比較（cm3，）

表6 兩組治療前后血腫、腦水腫體積比較（cm3，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組出現(xiàn)2 例體位性低血壓、1 例電解質(zhì)紊亂，不良反應(yīng)發(fā)生率為60%（3/50）。研究組出現(xiàn)2例體位性低血壓、2 例電解質(zhì)紊亂、1 例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%（5/50）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.136，P=0.712）。

3 討論

腦出血引起腦損傷的主要機(jī)制在于血腫占位效應(yīng)及腦組織損傷后血管活性物質(zhì)大量釋放，其中血腫占位效應(yīng)可壓迫血腫周圍神經(jīng)組織，造成大腦缺血缺氧性損傷；血管活性物質(zhì)大量釋放可損傷神經(jīng)元，引起神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙，造成神經(jīng)功能受損[7]。除此之外，腦出血后繼發(fā)的腦水腫也是導(dǎo)致患者病情惡化的主要原因之一，腦出血后腦水腫的發(fā)病機(jī)制目前多認(rèn)為與血塊回縮、凝血酶釋放、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[8-9]?，F(xiàn)臨床針對腦出血繼發(fā)性腦水腫多以減輕血腫、降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫等對癥治療為主。甘露醇是治療腦水腫的常用藥物，主要通過滲透作用使腦組織脫水，進(jìn)而減輕腦組織周圍水腫和間質(zhì)水腫。呋塞米作為利尿劑，常作為高滲性脫水劑的輔助治療，可有效減少甘露醇用量，使循環(huán)血量減少，組織水分逸出，同時還可使腦組織的鈉鹽減少，進(jìn)而減輕腦水腫[10]。然而近年來的臨床實(shí)踐證實(shí)[11]，呋塞米長期應(yīng)用可產(chǎn)生利尿抵抗及水電解質(zhì)紊亂，降低患者治療效果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“腦內(nèi)蓄血”“腦中蓄水”是腦出血后致腦水腫的主要病機(jī)，“利水行瘀，溫陽化氣”是主要治療原則，故本研究選用經(jīng)方五苓散加丹參、三七制成的健神利水顆粒對腦出血的治療效果進(jìn)行分析。

本研究中的研究組在呋塞米治療的基礎(chǔ)上采用健神利水顆粒治療，結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率高于對照組，且研究組腦水腫、血腫體積均較對照組明顯縮小，神經(jīng)功能損傷輕，療效較對照組明顯提高。健神利水顆粒方中以澤瀉為君藥，利水滲濕，以豬苓、茯苓為臣藥，增強(qiáng)利水滲濕之功。以白術(shù)為佐藥，運(yùn)化水濕，加止血之三七通脈行瘀，配丹參養(yǎng)血活血，共奏利水行瘀、溫陽化氣之功效[12-14]。健神利水顆粒的治療原則與腦出血、腦水腫的關(guān)鍵病機(jī)密切相關(guān)，故而可以提高患者的治療效果。IL-1β 主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞等分泌，其作為一種前炎癥因子，可誘導(dǎo)黏附分子與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，從而加速腦出血后腦水腫的形成[15-17]。S-100β 蛋白主要存在于星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞液中，當(dāng)腦組織受損時，S-100β 蛋白會由細(xì)胞液中滲出進(jìn)入血液中[18-19]。hs-CRP 是一種急性時相反應(yīng)蛋白，隨著腦水腫的加重，顱內(nèi)血壓繼續(xù)升高，hs-CRP 水平也隨之大量升高[20-21]。本研究結(jié)果顯示，健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療可有效改善hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 水平，可能與加用健神利水顆粒可抑制顱內(nèi)羥自由基依賴及非依賴脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制腦組織細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕腦出血及腦水腫有關(guān)[22-23]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療可促進(jìn)腦組織灌注改善，加快血流速度。藥理研究證實(shí)，健神利水顆粒中的澤瀉有降血壓、抑制動脈粥樣硬化、利尿、降血脂、抗脂肪肝等作用[22-24]。茯苓具有免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)、利尿、抗氧化的作用[25]。丹參可改善大腦代謝和腦血管張力，增加腦血流量[26]。三七具有止血、抗血小板聚集、保護(hù)腦組織、降血壓、抗炎等多方面的藥理作用[27]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用健神利水顆粒安全可行。

綜上所述，呋塞米聯(lián)合健神利水顆粒治療腦出血繼發(fā)性腦水腫，可改善腦部血流，促進(jìn)血腫、腦水腫體積縮小，降低腦組織炎癥反應(yīng)及過氧化損傷，有效保護(hù)腦組織，療效肯定。