郭春彥 張 萌 柳 靜 白國良 趙立波

1.國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045；2.國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100045

女童性早熟的發(fā)病率是男童的5～10 倍[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，促性腺激素釋放激素類似物是治療性早熟最有效的方法，但長期應(yīng)用會對患兒生長軸和甲狀腺軸有抑制作用，部分患兒需同時配合生長激素甚至甲狀腺素治療[2]。臨床研究顯示，復(fù)幼合劑可使女童性早熟早期癥狀得到控制[3-4]。近年來研究表明，中藥治療性早熟安全有效，但各家用藥差異較大，雖有用藥規(guī)律研究，但僅限于用藥頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則的挖掘[5-7]。如能規(guī)范探究，將有助于中藥治療性早熟的同質(zhì)化。為此，本文選取了國內(nèi)外公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，對性早熟用藥規(guī)律進(jìn)行深度探析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計算機(jī)檢索從建庫至2020 年6 月中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫以及西文文獻(xiàn)庫PubMed、ScienceDirect 公開發(fā)表的期刊文獻(xiàn)。中文主題詞為“性早熟”與“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”組合，英文主題詞為“Precocious Puberty”“Sexual precocity”“Central Precocious Puberty”“Peripheral precocious puberty”“Premature thelarche”與“traditional Chinese medicine”“herbs”“Chinese medicine”組合。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①診斷為女童性早熟。②中藥治療性早熟的臨床研究類文獻(xiàn)。③中藥為主要干預(yù)措施且明確說明處方藥物組成。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物實驗及細(xì)胞實驗研究。②處方信息重復(fù)。

1.4 錄入及核對

參照《中華人民共和國藥典》[8]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化錄入，如“龜板”統(tǒng)一為“龜甲”，不同中藥炮制方法分別錄入，如生地黃、熟地黃；甘草、炙甘草等。參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟》（修訂）[9]及相關(guān)文獻(xiàn)[10]對證候名稱進(jìn)行規(guī)范，如腎虛火旺規(guī)范為陰虛火旺，痰熱內(nèi)蘊(yùn)規(guī)范為痰濕壅滯。將處方錄入古今醫(yī)案云平臺（V2.2.3），錄入完成后數(shù)據(jù)由雙人核對，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運用古今醫(yī)案云平臺中“統(tǒng)計分析”“聚類分析”“社團(tuán)分析”和“關(guān)聯(lián)分析”模塊，得出用藥頻次、使用頻率、中藥關(guān)聯(lián)度、組方規(guī)律等結(jié)果[11-12]。

2 結(jié)果

檢索中文文獻(xiàn)3332 篇，西文文獻(xiàn)21 篇，納入文獻(xiàn)213 篇，包含處方226 首。

2.1 中醫(yī)證候分析

中醫(yī)證候描述3 個，總頻次316 次，其中陰虛火旺（148 次，46.8%）為主要證候，其次是肝郁化火（100 次，31.6%）、痰濕壅滯（68 次，21.5%）。

2.2 舌苔和脈象分析

舌苔和脈象描述共計33 個，總頻次678 次，以舌紅（179 次，26.4%）、脈細(xì)數(shù)（64 次，9.4%）、苔黃（60 次，8.8%）為主要表現(xiàn)。

2.3 用藥頻次分析

中藥209 味，總頻次2578 次，用藥頻次在100 以上的藥味為知母、生地黃、黃柏、牡丹皮、夏枯草，單次處方劑量約10 g。見表1。

表1 用藥頻次分布

2.4 中藥屬性統(tǒng)計

2.4.1 四氣 以寒、微寒、平居多。其中寒性藥物使用頻次最多（987 次）。見圖1。

圖1 四氣雷達(dá)分析

2.4.2 五味 以苦、甘、辛味居多，其中苦味藥物使用頻次最多（1343 次）。見圖2。

圖2 五味雷達(dá)分析

2.4.3 歸經(jīng) 以歸肝、腎、脾經(jīng)居多，其中歸肝經(jīng)的藥物使用頻次較多（1114 次）。見圖3。

圖3 歸經(jīng)雷達(dá)分析

2.5 常用藥物的關(guān)聯(lián)分析

同現(xiàn)頻次≥100 的藥對依次為“黃柏-知母”“生地黃-知母”“黃柏-生地黃”“牡丹皮-生地黃”“牡丹皮-知母”“黃柏-牡丹皮”。見表2。

表2 主要藥物關(guān)聯(lián)分析

2.6 常用藥物聚類分析

按歐式距離11 分為三類：第一類為山萸肉、玄參、龜甲、澤瀉、甘草、茯苓，第二類為黃柏、知母、生地黃、牡丹皮、夏枯草，第三類為當(dāng)歸、郁金、白芍、柴胡。見圖4。

圖4 聚類分析

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

選取節(jié)點權(quán)重≥120 的藥物，獲得核心方藥組成為知母、黃柏、生地黃、牡丹皮、夏枯草、茯苓、柴胡、白芍和澤瀉。見表3。

表3 核心方藥權(quán)重分布

3 討論

陰虛火旺證型最為多見，其次為肝郁化火，而痰濕壅滯多與前兩個證型伴隨出現(xiàn)，因此治法以滋陰泄火為主，兼有疏肝解郁、化痰散結(jié)，符合中醫(yī)對性早熟的認(rèn)識。

用藥頻次排名前5 的藥味中知母、生地黃滋腎陰，黃柏、夏枯草瀉肝腎火，牡丹皮有清血中伏熱之功，五味藥皆滋陰泄火，與性早熟中醫(yī)治法吻合。中藥屬性結(jié)果顯示，性味以苦寒為主，國內(nèi)研究表明[13-16]，滋陰泄火中藥可使性早熟性征消退或不再進(jìn)展，其作用機(jī)制可能為通過下調(diào)kiss-1/G 蛋白偶聯(lián)受體54mRNA、促性腺激素釋放激素等蛋白水平，延緩青春期的提前啟動[17-19]，還可下調(diào)子宮、卵巢雌激素受體mRNA 起到治療作用[20]。

聚類分析中第一類為六味地黃丸加減，第二類為知柏地黃丸加減，第三類為逍遙丸加減。國內(nèi)研究顯示[21-25]，知柏地黃丸、六味地黃丸和逍遙丸單獨或聯(lián)合其他藥物治療女童性早熟，均能改善其癥狀體征。

核心方藥組成為知柏地黃丸加減，方中知母、黃柏、牡丹皮平相火保真陰，柴胡、夏枯草疏肝解郁、清肝散結(jié)，生地黃滋陰泄火，山藥收攝脾經(jīng)，茯苓淡滲脾濕，澤瀉宣泄腎濁。諸藥合用，滋陰降火、調(diào)節(jié)陰陽，與復(fù)幼合劑進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)共有藥物為夏枯草、生地黃、澤瀉、牡丹皮，可見復(fù)幼合劑組方與數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果較為一致。下一步擬加入知母、黃柏改良組方，但尚需進(jìn)一步分析與驗證。