劉紅丹 范 靜

北京市房山區(qū)第一醫(yī)院內分泌科，北京 102400

隨著2型糖尿病發(fā)病率逐年升高，糖尿病腎病的發(fā)病率也持續(xù)升高。糖尿病腎病可累及腎臟各部位，主要臨床特征為持續(xù)性蛋白尿和（或）估算腎小球濾過率（eGFR）進行性下降，不積極治療可進展為終末期腎病，嚴重影響患者的生活質量及生存率。有研究證實，降低尿蛋白排泄量可以減少終末期腎病的發(fā)生，降低患者死亡率[1]。目前減少尿蛋白的方法除控制各種危險因素，有明確循證醫(yī)學證據(jù)的主要是腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑，某些研究證實改善微循環(huán)的藥物對降低尿蛋白也有一定療效[2-3]。恩格列凈作為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑類降糖藥物，主要通過增加尿葡萄糖排出而起到降低血糖的作用，有研究顯示其可能對糖尿病腎病患者的腎病進展有獨立于降糖之外的治療作用[4]。本研究旨在探討恩格列凈對糖尿病腎病患者血糖、尿蛋白、血壓、血脂、體重的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2020年2月北京市房山區(qū)第一醫(yī)院收治的40例2型糖尿病腎病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（20例）和研究組（20例）。對照組中，男12例，女8例；年齡34～70歲，平均（57.3±13.2）歲；病程5～16年，平均（10.8±4.3）年；體重指數(shù)（BMI）22.01～27.68 kg/m2，平均（23.36±3.03）kg/m2。研究組中，男11例，女9例；年齡35～70歲，平均（58.4±11.9）歲；病程6～16年，平均（10.0±4.8）年；BMI 21.89～27.97 kg/m2，平均（23.15±3.34）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京市房山區(qū)第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

納入標準：①符合世界衛(wèi)生組織1999年制定的2型糖尿病診斷標準，臨床診斷為糖尿病腎病[5]，所有患者尿白蛋白肌酐比（ACR）＞30 mg/mmol且eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）；②已口服血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療且劑量穩(wěn)定3個月以上。

排除標準：①妊娠與哺乳期；②存在急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、非酮癥高滲狀態(tài)；③心、肺、腦、肝等重要臟器功能障礙者；④惡性腫瘤者。

1.2 方法

兩組患者均進行生活方式干預。在原有降糖藥、RAAS阻滯劑（包括ACEI和ARB類藥物）、他汀類藥物治療的基礎上，對照組予西格列?。ń葜Z維，默沙東制藥有限公司，生產(chǎn)批號R023905）每日早餐前口服100 mg，研究組予恩格列凈（歐唐靜，德國勃林格殷格翰/禮來公司，生產(chǎn)批號D76232）每日早餐前口服10 mg。全部患者連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標及評價標準

①測定并記錄患者治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂[包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、血尿酸（UA）、ACR、eGFR。采用貝克曼480全自動生化分析儀及配套試劑，氧化酶法測定血糖、UA，比色法測定血脂；采用高效液相色譜法用伯樂D-10糖化血紅蛋白分析儀及配套試劑測定HbA1c；采用空腹晨尿檢測尿白蛋白（免疫透射比濁法）及尿肌酐（比色法）含量，計算尿ACR比值；采用腎臟病飲食改良簡化公式計算eGFR。②測量并記錄患者治療前后血壓[包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]和BMI。采用HEM-7200型歐姆龍血壓計測量血壓。③安全性評價指標包括低血糖、胃腸道反應、泌尿系感染、DKA。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血糖水平的比較

治療前，兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療后研究組FPG、2 h PG、HbA1c與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者血糖水平的比較（±s）

表1 兩組患者血糖水平的比較（±s）

組別 FPG（mmol/l）2 h PG（mmol/l） HbA1c（%）對照組（n=20）治療前治療后t值P值研究組（n=20）治療前治療后t值P值8.02±1.24 6.55±1.31 9.062 0.003 12.68±2.05 8.15±1.58 10.920 0.004 7.94±1.08 6.76±1.21 6.183 0.009 t治療前組間比較值P治療前組間比較值t治療后組間比較值P治療后組間比較值7.92±1.38 6.47±1.29 8.973 0.003 2.298 0.877 2.482 0.802 12.64±2.11 7.87±1.45 11.016 0.004 2.907 0.668 2.914 0.659 7.87±1.23 6.68±1.28 6.245 0.008 1.735 0.973 1.661 0.994

2.2 兩組患者血脂水平的比較

治療前，兩組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TG水平低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組HDL-C水平高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前后，TC、LDL-C水平組間與組內比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者血脂水平的比較（±s，mmol/L）

表2 兩組患者血脂水平的比較（±s，mmol/L）

組別 TG TC HDL-C LDL-C對照組（n=20）治療前治療后t值P值研究組（n=20）治療前治療后t值P值1.81±0.55 1.79±0.57 0.534 0.598 4.65±1.10 4.63±0.93 0.965 0.290 1.06±0.23 1.05±0.20 0.584 0.589 2.62±0.76 2.60±0.69 0.212 0.862 t治療前組間比較值P治療前組間比較值t治療后組間比較值P治療后組間比較值1.84±0.59 1.41±0.46 2.084 0.021 0.511 0.603 2.031 0.018 4.68±1.04 4.70±1.06 0.955 0.298 0.958 0.393 0.998 0.189 1.08±0.24 1.23±0.28 2.127 0.038 0.570 0.664 2.641 0.040 2.64±0.77 2.63±0.79 0.210 0.866 0.206 0.867 0.389 0.747

2.3 兩組患者UA、BMI、血壓、ACR、eGFR的比較

治療前，兩組患者的UA、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、ACR、eGFR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組UA、BMI、SBP、DBP、ACR低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前后，eGFR組間與組內比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者BMI、血壓、ACR、eGFR水平的比較（±s）

表3 兩組患者BMI、血壓、ACR、eGFR水平的比較（±s）

組別 UA（μmol/L） BMI（kg/m2） SBP（mmHg） DBP（mmHg） ACR（mg/mmol）eGFR[mL/（min·1.73 m2）]對照組（n=20）治療前治療后t值P值研究組（n=20）治療前治療后t值P值474.35±90.05 468.24±86.27 1.535 0.254 23.36±3.03 23.33±2.95 0.531 0.602 132.50±10.00 131.50±11.00 1.265 0.197 83.50±7.00 83.00±7.50 1.279 0.165 190.31±8.43 186.87±7.95 0.864 0.328 98.54±12.47 96.11±12.09 2.356 0.146 t治療前組間比較值P治療前組間比較值t治療后組間比較值P治療后組間比較值476.53±89.12 429.88±80.15 9.653 0.014 0.892 0.796 8.523 0.017 23.32±3.34 22.34±2.81 3.237 0.033 0.512 0.487 3.286 0.032 131.00±11.50 125.00±11.00 4.698 0.040 1.163 0.289 4.799 0.039 83.00±6.50 79.00±7.00 3.784 0.043 0.676 0.541 3.788 0.042 187.66±8.13 115.74±5.25 10.768 0.012 0.831 0.395 10.619 0.011 97.36±12.68 98.54±11.79 1.645 0.429 1.564 0.275 2.364 0.149

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

隨訪期間，兩組患者均未發(fā)生低血糖、胃腸道反應、泌尿系感染、DKA不良反應。

3 討論

糖尿病腎病是終末期腎病發(fā)生及糖尿病患者死亡的主要原因之一，其發(fā)病機制復雜，高血糖、高血壓、血脂紊亂、高UA血癥、肥胖等均是糖尿病腎病的危險因素。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c每下降1%，糖尿病相關的微血管并發(fā)癥減少37%，糖尿病相關死亡風險降低21%；平均SBP每降低10 mmHg，與糖尿病相關的并發(fā)癥風險可降低12%，微血管并發(fā)癥減少13%[6]。另外也有研究證實了降壓和減重可降低糖尿病腎病發(fā)生與進展的風險[7]。血脂代謝紊亂在糖尿病腎病的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，研究表明，糖尿病腎病患者中普遍存在脂質代謝紊亂[8]。本研究中，恩格列凈治療后患者FPG、2 h PG、HbA1c、TG、BMI、SBP和DBP低于治療前，HDL-C高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示恩格列凈具有良好降糖效果，并能降低體質量、血壓，改善脂代謝，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

恩格列凈是一種高選擇性SGLT-2抑制劑，通過抑制腎臟近曲小管SGLT-2對葡萄糖重吸收、降低腎糖閾促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血糖的作用；該藥促進尿糖排泄的同時使機體熱量丟失、體脂減少，并經(jīng)滲透性利尿引起體液流失，從而發(fā)揮減重作用[9]。除增加尿液中葡萄糖排泄之外，SGLT-2抑制劑還可增加近端小管中Na+的排泄，起到利尿作用，使血容量降低、前負荷減輕，最終達到降低血壓的效果[10-11]。此外，SGLT-2抑制劑還可減輕動脈硬化，降低后負荷，進一步降低血壓。但恩格列凈對血脂的作用機制和潛在影響尚不明確，需進一步研究。

流行病學資料顯示，無論是糖尿病還是非糖尿病患者，UA都是腎臟疾病進展的獨立危險因素，并且UA還與胰島素抵抗及糖尿病大血管并發(fā)癥密切相關[12]。研究顯示，SGLT-2抑制劑增加尿糖排泄的同時抑制腎小管尿酸轉運蛋白，減少尿酸重吸收，促進尿酸排泄，降低UA水平[13]。在EMPA-REG OUTCOME研究[14]中，恩格列凈組比安慰劑組明顯降低尿蛋白5%；Cherney等[15]同樣證實恩格列凈的降尿蛋白效應，無論在大量白蛋白尿還是微量白蛋白尿組的ACR，恩格列凈組都明顯低于安慰劑組。本研究中，治療后，研究組的UA、ACR低于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組的FPG、2 h PG、HbA1c低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；但兩組血糖比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示恩格列凈有降低UA和尿蛋白的作用，并且其降低尿蛋白的作用是獨立于降糖作用之外的。本研究中，治療前后eGFR組間與組內比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），考慮與觀察時間不夠長有關。一些動物試驗和臨床研究顯示，恩格列凈降低尿蛋白可能的機制包括改善腎臟血流動力學、減輕氧化應激反應、減輕腎臟炎癥和纖維化水平、減少腎小管及腎間質損傷等[16-19]。

恩格列凈最常見的副反應是泌尿生殖道感染[20]，本研究使用恩格列凈的患者，均囑咐其注意個人衛(wèi)生，多飲水，隨訪過程中所有患者均未發(fā)生泌尿生殖系感染。恩格列凈的降糖機制與胰島素水平無關，單獨使用時低血糖風險低[20]。本研究中，研究組所有患者均未發(fā)生低血糖，亦未發(fā)生胃腸道反應、DKA等副反應，提示恩格列凈良好的安全性和耐受性。

綜上所述，恩格列凈作為一種新型降糖藥物，除降糖作用外，尚有減重、降壓、調脂等間接護腎效應和降UA、減少尿蛋白等直接護腎效應，成為延緩糖尿病腎病進展的一類新藥，為糖尿病腎病的治療提供了新的武器。但尚需大樣本臨床研究進一步探索恩格列凈的腎臟保護作用，為臨床應用提供科學依據(jù)。