沈佩雷 孫攀博 羅 彬

江西省上饒市立醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西上饒 334000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）具有較高的發(fā)病率、病死率，COPD患者急性加重的發(fā)生頻次為0.5～3.5次/年，是誘發(fā)患者住院及病死的重要因素之一[1]。因此，如何有效控制及降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險，對降低患者病死率、減輕社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有不容忽視的重要意義。相關(guān)研究表明，免疫球蛋白G（IgG）亞型缺乏在反復(fù)急性發(fā)作的COPD患者中最為常見，IgG可以通過激活機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)、調(diào)理素，起到抑制及殺滅病原菌的作用，進(jìn)而促進(jìn)靶細(xì)胞溶解、增強(qiáng)噬菌效果[2]。但目前，臨床上關(guān)于該項(xiàng)研究的相關(guān)報道相對較少，故本研究旨在分析COPD血清IgG亞型水平與急性加重及住院風(fēng)險的關(guān)系，以期為臨床減少COPD急性發(fā)作提供可能的干預(yù)方式和篩選策略，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月～2020年2月江西省上饒市立醫(yī)院門診接收的60例COPD穩(wěn)定期患者作為觀察組，另選取同時期于本院行健康體檢顯示無任何疾病者20例作為對照組。觀察組中，男39例，女21例；年齡55～78歲，平均（66.57±7.64）歲；體重指數(shù)（BMI）18.5～29 kg/m2，平均BMI（23.75±0.98）kg/m2。對照組中，男13例，女7例；年齡57～78歲，平均（67.54±7.52）歲；BMI 18.5～29.5kg/m2，平均BMI（24.02±0.87）kg/m2。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江西省上饒市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且參與者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組符合第9版《內(nèi)科學(xué)》[3]中COPD穩(wěn)定期的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②精神正常；③凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并哮喘、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)核等呼吸道相關(guān)性疾??；②合并糖尿病、嚴(yán)重心腦血管疾病、重癥肝腎功能不全、腫瘤等相關(guān)疾?。虎蹮o法或不愿意配合本次研究。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采集兩組外周血4 mL，離心后，取血清應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測IgG4水平，用抗人IgG亞型（IgG4）單抗分別包被于酶標(biāo)板上，標(biāo)準(zhǔn)品和樣品種的IgG亞型分別與單抗結(jié)合，加入酶標(biāo)抗體，形成免疫復(fù)合物連接在板上，加入酶底物工作液，出現(xiàn)藍(lán)色，加終止液硫酸，顏色變黃，在450 nm處測光密度值，IgG亞型與各自的光密度值成正比，IgG4正常范圍值：0.052～1.250 g/L；將觀察組IgG4水平低下且伴有1年內(nèi)2次以上急性發(fā)作的COPD患者列為低下組，將IgG4水平正常的COPD患者列為正常組，并收集兩組臨床信息，如急性加重頻次、住院頻次。

1.2.2 治療方法 正常組給予常規(guī)抗生素、低流量吸氧等干預(yù)，低下組在正常組的基礎(chǔ)上給予胸腺法新（成都地奧九泓制藥廠，生產(chǎn)批號20190925，規(guī)格：1.6 mg×4瓶）干預(yù)，將胸腺法新應(yīng)用1 mL注射用水溶解后立即皮下注射（不應(yīng)肌注或靜滴），1.6 mg/次，2次/周，兩次間隔3～4 d，連續(xù)應(yīng)用4周。兩組均于干預(yù)4周后，進(jìn)行為期1年的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較觀察組和對照組的血清IgG4亞型水平。②比較低下組和正常組干預(yù)前的急性加重頻次、住院頻次。③比較低下組和正常組干預(yù)后的急性加重頻次及住院頻次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組血清IgG4亞型水平的比較

觀察組IgG4水平[（0.18±0.07）g/L]低于對照組[（0.69±0.27）g/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=12.689，P=0.000）。

2.2 低下組和正常組干預(yù)前急性加重頻次及住院頻次的比較

IgG4水平低下且伴有1年內(nèi)2次以上急性發(fā)作的COPD患者共有19例，IgG4水平正常的患者共有41例；低下組的急性加重頻次、住院頻次均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 低下組和正常組干預(yù)前急性加重頻次及住院頻次的比較[n（%）]

2.3 低下組和正常組干預(yù)后急性加重頻次及住院頻次的比較

干預(yù)后，低下組急性加重頻次及住院頻次與正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 低下組和正常組干預(yù)后急性加重頻次及住院頻次的比較[n（%）]

3 討論

COPD是一種臨床上較為常見、多發(fā)的嚴(yán)重危害人類健康的病癥之一[4]。COPD急性加重（AECOPD）是COPD患者死亡的重要因素之一，AECOPD患者相較COPD患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀更加嚴(yán)重，臨床治療難度也相對較大，若不及時給予有效治療，將極大增加患者病死風(fēng)險，對患者的生活及生存質(zhì)量均造成了惡劣的影響[5]。因此，實(shí)現(xiàn)AECOPD預(yù)警對改善及降低COPD患者預(yù)后及病死率尤為重要。

目前，臨床上在診斷及評估AECOPD時完全依賴于患者的臨床征象，并沒有精準(zhǔn)的量表指標(biāo)，致使AECOPD易與發(fā)生氣道重塑、氣流受限可逆性減小的較長病程的哮喘病癥混淆，增加了臨床診斷的難度。臨床上認(rèn)為AECOPD的發(fā)病機(jī)制可能與炎癥機(jī)制有關(guān)，故臨床上將C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)作為AECOPD的預(yù)警標(biāo)志物，然而CRP屬于一種急性蛋白，CRP水平升高時COPD患者的病情已經(jīng)進(jìn)展為AECOPD，并不能作為臨床提前處理AECOPD的預(yù)警標(biāo)志物[6-7]。相關(guān)研究表明，免疫球蛋白在機(jī)體感染預(yù)防中具有重要的作用[8]。免疫球蛋白對補(bǔ)體具有激活作用，可以與細(xì)胞表面的Fc受體進(jìn)行結(jié)合從而表現(xiàn)出調(diào)理、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)等生物學(xué)作用，在預(yù)防呼吸系統(tǒng)感染中免疫球蛋白發(fā)揮著關(guān)鍵作用。臨床上將免疫球蛋白分為5大類，即免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白D（IgD）、免疫球蛋白E（IgE）及IgG，其中IgG在免疫球蛋白中的占比最高。IgG可分為4種 亞 型，即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其 中IgG1、IgG2是血清IgG的主要成分，當(dāng)患者機(jī)體的存在IgG2缺乏時，導(dǎo)致其常伴有多聚糖反應(yīng)能力缺陷，進(jìn)而降低了機(jī)體的抗菌能力，增加肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等病原菌的侵襲力度[9-11]。既往的臨床研究顯示，COPD患者多伴有免疫球蛋白水平低下情況，其中IgG缺乏最為常見，分析其原因認(rèn)為可能存在COPD患者在感染后，病原菌對免疫細(xì)胞造成了直接損害，且對巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞具有抑制性，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)紊亂，造成COPD患者免疫功能低下，因而降低了血清中IgG水平[12-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IgG4水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IgG4可通過Fc段與葡萄球菌蛋白A（SPA）進(jìn)行結(jié)合，可以純化抗體，臨床上常用其來進(jìn)行免疫診斷，其中COPD患者中IgG4水平降低，抑制了IgG4與SPA的結(jié)合速率，致使患者機(jī)體內(nèi)純化抗體的水平降低，進(jìn)而影響免疫功能，增強(qiáng)了患者對致病菌的抵抗力。且有研究表明，IgG4水平與COPD病情嚴(yán)重程度具有密切的關(guān)聯(lián)性，且隨著病情進(jìn)展，其體內(nèi)的IgG4水平異常也越發(fā)明顯。這可在一定程度上提示IgG4水平異常對AECOPD具有一定的預(yù)警作用[15-16]。

目前，臨床上在針對IgG4缺乏患者的治療方法較多，包括接種預(yù)防疫苗、靜脈輸注免疫球蛋白、皮下注射胸腺法新治療等。其中胸腺法新可以對外周血淋巴細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行刺激，進(jìn)而促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，增加抗原或絲裂原激活后T細(xì)胞分泌的干擾素-α、干擾素-γ以及白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-3（IL-3）等淋巴因子水平及T細(xì)胞表面淋巴因子受體水平，進(jìn)而增強(qiáng)COPD免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性。此外，胸腺法新對CD4細(xì)胞具有激活作用，可以有效增強(qiáng)自體及異體的人類混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的聚集能力，而干擾素可以有效增強(qiáng)細(xì)胞毒作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)COPD患者的免疫系統(tǒng)反應(yīng)性[17-18]。本研究結(jié)果顯示，低下組干預(yù)前的急性加重頻次、住院頻次均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；干預(yù)后，低下組和正常組的急性加重頻次及住院頻次比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示針對IgG4水平低下的COPD患者應(yīng)用胸腺法新治療，可以有效調(diào)節(jié)COPD患者的免疫功能，改善患者的急性加重頻次及住院頻次。

綜上所述，COPD穩(wěn)定期患者血清IgG4水平低下會增加患者急性加重的發(fā)作頻次及住院風(fēng)險，這表明血清IgG4水平可在一定程度上預(yù)警COPD患者急性加重的發(fā)生風(fēng)險，而臨床上可應(yīng)用胸腺法新干預(yù)，以降低IgG4水平低下的COPD患者的急性加重發(fā)作次數(shù)及住院頻次。