李軍云，段韶軍，趙牛河

(1.晉城市人民醫(yī)院，山西 晉城 048026；2.晉城市緊急醫(yī)療救援中心，山西 晉城 048026)

隨著人口老齡化，惡性腫瘤已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。而化療(術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療、晚期姑息化療)作為惡性腫瘤的三大主要治療手段(手術(shù)、化療、放療)之一，在腫瘤治療過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用。適宜的化療方案及療程可有效延長(zhǎng)腫瘤患者無(wú)疾病進(jìn)展期及總生存期。但化療的不良反應(yīng)(如骨髓抑制、脫發(fā)、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性等)卻常常使患者望而卻步，尤其是化療所致的惡心嘔吐，如不能得到有效預(yù)防與治療，輕則導(dǎo)致患者生理、心理上的不舒適體驗(yàn)，降低患者生活質(zhì)量，重者甚至可因急性水電解質(zhì)紊亂而危及患者生命，或使患者對(duì)后續(xù)化療產(chǎn)生恐懼，導(dǎo)致依從性下降、化療療程提前終止，影響治療效果，加快疾病進(jìn)展，縮短生存期。因而化療前為患者尤其是行高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案(致吐風(fēng)險(xiǎn)在90%以上)化療患者選擇適宜的止吐方案，可較大程度上改善患者化療期間的生活質(zhì)量，減少急性并發(fā)癥，幫助其順利完成全程化療，進(jìn)而一定程度上延長(zhǎng)惡性腫瘤患者的無(wú)疾病進(jìn)展期及生存期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2019年12月在我院(晉城市人民醫(yī)院)診斷為惡性實(shí)體腫瘤并行高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案[以《腫瘤藥物治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)》抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為準(zhǔn)]化療的患者，查看其惡心、嘔吐預(yù)防用藥方案，與《腫瘤藥物治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis Version 1.2019》《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識(shí)(2018年版)》及相關(guān)藥品說(shuō)明書進(jìn)行比較，分析其合理性。

1.2 方法

通過(guò)智能藥庫(kù)系統(tǒng)調(diào)取2019年1月—2019年12月所有使用順鉑、多柔比星或表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺(AC方案)、環(huán)磷酰胺≥1.5 g/m2、異環(huán)磷酰胺單藥≥2 g/m2、多柔比星≥60 mg/m2、表柔比星≥90 mg/m2的靜脈化療患者的臨床資料，同一個(gè)病歷號(hào)在目標(biāo)日期區(qū)間內(nèi)多次用含以上藥物方案化療者中隨機(jī)取一次納入調(diào)查，排除非惡性腫瘤、惡性非實(shí)體(血液病、淋巴瘤等)腫瘤、作為放療增敏劑小劑量使用以上藥物者及重復(fù)使用者。共抽取到符合條件者：含順鉑靜脈化療152 例、AC聯(lián)合方案21 例、異環(huán)磷酰胺3 例，共計(jì)176 例，其中男85 例，女91 例，年齡24～77 歲(見(jiàn)表1和表2)。

表1 高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡性腫瘤分類情況(n=176)

表2 高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案及療程情況

1.3 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

查閱入組患者用藥情況，并將其與《腫瘤藥物治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014版)》《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Antiemesis Version 1.2019》《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識(shí)(2018年版)》推薦預(yù)防方案和療程進(jìn)行比較，與上述推薦預(yù)防方案之一、療程相符者為合理，否則為不合理。將用法(給藥劑量、給藥方式、溶媒選擇、頻次等)與指南及相關(guān)藥物說(shuō)明書進(jìn)行比較，與之相符者為合理，否則為不合理。分別計(jì)算入組患者方案、用法及療程合理率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)用Excel表格進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案構(gòu)成

我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案以含順鉑方案為主(86.36%)，且多為多日連續(xù)化療(74.43%)。

2.2 高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理方案及與指南推薦方案比較

2.2.1 高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理指南推薦方案

高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理指南[1-4]推薦方案見(jiàn)表3。推薦療程為用至化療結(jié)束后2～3 d[1-3]。

表3 高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理指南推薦方案

2.2.2 高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心嘔吐預(yù)處理方案及其與指南推薦方案比較的合理率

高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療急性惡心嘔吐、延遲性惡心嘔吐、多日連續(xù)化療惡心嘔吐預(yù)處理均以5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑(托烷司瓊、多拉司瓊、恩丹司瓊、帕洛諾司瓊)靜脈注射+糖皮質(zhì)激素(地塞米松或倍他米松)靜脈注射或口服+甲氧氯普胺肌內(nèi)注射或靜脈注射為主，其中5-HT3受體拮抗劑使用率100%，甲氧氯普胺使用率73.8%(除乳腺癌未使用外，其他幾乎均使用)，糖皮質(zhì)激素使用率69.5%(主要為含紫杉醇或多西他賽方案)。NK-1 RA使用率極低，不足20%(18.7%)，無(wú)使用奧氮平、沙利度胺、勞拉西泮預(yù)防惡心和嘔吐情況。我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理具體情況及其與指南推薦方案比較的合理率見(jiàn)表4。

表4 我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理方案與指南推薦方案比較的合理率

2.3 我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心嘔吐預(yù)處理藥物用法及療程合理性

我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心嘔吐預(yù)處理藥物用法基本合理，但亦存在以下不規(guī)范現(xiàn)象。第一，托烷司瓊注射液給藥頻次及給藥途徑不合理。說(shuō)明書及指南推薦每日1次，每日劑量不應(yīng)超過(guò)10 mg，且因缺乏大型臨床證據(jù)證明其臨床有效性，僅推薦于化療第一天使用[1]，說(shuō)明書亦推薦第2天至第6天應(yīng)口服給藥。我院普遍存在每日2次、連續(xù)數(shù)日靜脈給藥現(xiàn)象。第二，甲磺酸多拉司瓊給藥途徑不合理。我院使用甲磺酸多拉司瓊預(yù)防惡心、嘔吐，均選擇注射液(100 mg)，每日1次，靜脈注射，而食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已于2010年發(fā)出警告：因其有心臟毒性，所以注射劑型不應(yīng)用于預(yù)防化療所致的惡心嘔吐，而應(yīng)選擇口服制劑。第三，恩丹司瓊超劑量使用現(xiàn)象。指南[1-3]推薦該藥?kù)o脈使用劑量不應(yīng)超過(guò)16 mg，而我院使用該藥多是每次8 mg，每日3次，靜脈注射。第四，糖皮質(zhì)激素品種選擇不恰當(dāng)及療程偏短。惡心嘔吐預(yù)防治療指南均明確推薦使用地塞米松預(yù)防，地塞米松不耐受時(shí)可選擇其他糖皮質(zhì)激素。我院部分病例選擇倍他米松注射液，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。多日連續(xù)化療或延遲性惡心、嘔吐推薦地塞米松用至化療結(jié)束后2～3 d，我院部分病例存在化療結(jié)束即停用現(xiàn)象。我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心、嘔吐預(yù)處理藥物用法合理性分析見(jiàn)表5。

表5 我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心和嘔吐預(yù)處理藥物用法合理性一覽表(n=176)

3 討 論

我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心嘔吐預(yù)處理方案合理率極低。目前我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療急性惡心嘔吐、延遲性惡心嘔吐、多日連續(xù)化療惡心嘔吐預(yù)處理均以5-HT3受體拮抗劑+甲氧氯普胺+地塞米松聯(lián)合方案為主，遵指南推薦用藥率極低。即我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心嘔吐預(yù)處理規(guī)范化亟待提高。我院高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療惡心嘔吐預(yù)處理藥物用法基本合理，但亦存在某些藥物用量偏大、給藥頻次不合理、藥物品種選擇欠恰當(dāng)、給藥途徑和療程不規(guī)范現(xiàn)象。

嘔吐是一個(gè)由大腦控制的多步驟反射過(guò)程，涉及中樞和外周途徑。同時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在嘔吐形成中也發(fā)揮著重要作用。與化療所致惡心嘔吐(CINⅤ)關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)為5-HT、P物質(zhì)和大麻素，其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。近年來(lái)認(rèn)為5-HT是在CINⅤ，特別是急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)，在迷走神經(jīng)傳入纖維、嘔吐中樞和化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(CTZ)及孤束核中均有多種5-HT受體，因而5-HT受體拮抗劑常用作急性惡心嘔吐的預(yù)防與治療。P物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，能夠結(jié)合神經(jīng)激肽受體，在急性和延遲性嘔吐中發(fā)揮重要作用，因而NK-1受體拮抗劑常用于急性及延遲性惡心嘔吐的預(yù)防。地塞米松治療惡心嘔吐的作用機(jī)制尚未闡明。指南均推薦高致吐風(fēng)險(xiǎn)方案化療應(yīng)以包含NK-1受體拮抗劑在內(nèi)的三聯(lián)止吐方案，但因NK-1受體拮抗劑價(jià)格昂貴，未進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷系統(tǒng)，在基層醫(yī)院使用率極低，一定程度上導(dǎo)致基層醫(yī)院目前仍停留在以使用治療指數(shù)較低的甲氧氯普胺+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松預(yù)防為主的階段，其預(yù)防效果欠佳，同時(shí)醫(yī)生為增強(qiáng)預(yù)防效果常加大這兩類藥物的劑量，導(dǎo)致預(yù)防效果未明顯增加的情況下不良反應(yīng)卻有所增加。

奧氮平(米氮平)、沙利度胺作為指南推薦的止吐藥，不僅止吐效果(奧氮平在急性、延遲性惡心、嘔吐方面[3-7]；沙利度胺在延遲性惡心、嘔吐方面)確切，而且具有價(jià)格便宜、給藥方便(為口服制劑)、不良反應(yīng)可耐受[5-8，10，11]等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)奧氮平可改善患者的睡眠質(zhì)量，緩解腫瘤患者常伴有的焦慮抑郁狀態(tài)及激素帶來(lái)的失眠和興奮，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可起到取長(zhǎng)補(bǔ)短的作用。因而在目前NK-1受體拮抗劑價(jià)格昂貴、未進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷系統(tǒng)的情況下，將奧氮平、沙利度胺在基層醫(yī)院加以宣傳推廣，作為NK-1受體拮抗劑的替代品可極大程度上取代目前廣泛使用的以治療指數(shù)較低的甲氧氯普胺為主的聯(lián)合預(yù)防治療方案，從而有效改善患者惡心嘔吐預(yù)防效果，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但目前上述兩個(gè)藥物因醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足(認(rèn)為其為抗精神病藥、免疫抑制劑、不良反應(yīng)大等)，阻礙了其在化療相關(guān)惡心嘔吐方面的應(yīng)用。綜上所述，化療相關(guān)性惡心嘔吐的規(guī)范化預(yù)防不僅需要醫(yī)保報(bào)銷系統(tǒng)盡快與指南推薦用藥接軌、醫(yī)師加強(qiáng)指南的學(xué)習(xí)和轉(zhuǎn)變觀念，更需要藥師發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢(shì)，為醫(yī)生提供及時(shí)、便利、專業(yè)的藥物療效及不良反應(yīng)相關(guān)最新知識(shí)，幫助醫(yī)師消除認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)，共同為推動(dòng)高效、價(jià)廉、安全性高的藥物盡快走入臨床、走入基層，促進(jìn)化療相關(guān)性惡心嘔吐的規(guī)范化預(yù)防，切實(shí)延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，提高其生活質(zhì)量而助力。