比木赤布，余佳，洪育蒲，周瑜，李滿，王衛(wèi)星

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430060

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，也是影響肝移植病人短期及長期預(yù)后的重要因素[1-2]。學(xué)術(shù)界對肝移植術(shù)后AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致各研究報道的發(fā)生率差異較大，目前報道肝移植術(shù)后AKI的發(fā)病率從3.97%到69.8%不等[1,3-6]。同樣，對于肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生機(jī)制及危險因素的研究報道也存在較大差異。但多數(shù)的研究認(rèn)為肝移植后AKI的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，并非只由某個因素所引起；其中在肝臟供者方面及受者病人術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后等相應(yīng)指標(biāo)上都曾有相關(guān)報道，但肝移植術(shù)后AKI的病因及其發(fā)生的可能危險因素尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識[2,7]。因此有必要深入探討肝移植術(shù)后AKI的危險因素。本文對肝移植病人術(shù)前及術(shù)中的相應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行探討，以便更全面地了解肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生情況及與其相關(guān)的危險因素，為早期預(yù)防肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生及改善病人預(yù)后提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

采用回顧性病例對照研究，收集2018年3月至2019年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院首次行經(jīng)典原位肝移植術(shù)受者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)行首次原位肝移植；(3)供肝來源為心臟死亡器官捐獻(xiàn)；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前存在基礎(chǔ)腎臟疾??；(2)行聯(lián)合器官移植；(3)術(shù)中或術(shù)后24 h內(nèi)死亡的病人。

二、資料收集

(1)基本情況：性別、年齡、病因等；(2)術(shù)前資料：肝功能Child-Pugh評分及終末期肝病模型(MELD)評分、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血清前蛋白(PA)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白比值(白球比)、預(yù)估腎小球濾過率(eGFR)、血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)、抑胱素C、尿酸、血糖、血清鉀離子(K+)、氯離子(Cl-)、凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞比積(HCT)、血小板計數(shù)(PLT)、淋巴細(xì)胞數(shù)；(3)術(shù)中資料：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸濃縮紅細(xì)胞量、術(shù)中輸血小板量、輸凝血因子量、術(shù)中總輸液量、術(shù)中肝門阻斷時間、術(shù)中尿量、術(shù)中出血量/尿量比值、總液體量/尿量；(4)病人行肝移植手術(shù)后住院時間。

三、AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南[8]，符合以下任意一條即診斷AKI：48 h內(nèi)SCr升高值≥26.5 μmol/L或7 d內(nèi)SCr上升至基線水平的1.5～1.9倍或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1。根據(jù)KDIGO推薦的AKI分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行AKI分期。

四、統(tǒng)計方法

結(jié) 果

一、術(shù)前一般資料及術(shù)中情況

本研究共納入51例行同種異體原位肝移植術(shù)病人，其中男性39例，女性12例；年齡(48.7±9.4)歲；有30例(58.8%)病人出現(xiàn)AKI，其中AKI 1期病人14例(46.7%)，AKI 2期11例(36.7%)，AKI 3期5例(16.6%)。肝移植后AKI組術(shù)前相關(guān)指標(biāo)中，血清ALB和RBC水平低于非AKI組，血清中性粒細(xì)胞百分比高于非AKI組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。此外手術(shù)期間相關(guān)因素中，相比于非KAI組病人，AKI組病人手術(shù)時間長、出血量多、術(shù)中尿量少及出血量與尿量的比值較高，兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；兩組其他各項差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 急性腎損傷(AKI)與非AKI組病人術(shù)前及術(shù)中相關(guān)情況的比較

二、AKI危險因素分析

根據(jù)臨床經(jīng)驗及頻數(shù)均值情況將表1中相關(guān)變量調(diào)整為分類變量后，對AKI病人相應(yīng)變量進(jìn)行Logistic回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前ALB、術(shù)前中性粒細(xì)胞百分比、術(shù)前RBC、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中尿量、術(shù)中出血量與尿量的比值是肝移植術(shù)后病人發(fā)生AKI的相關(guān)影響因素(均P<0.1)，見表2。多因素分析顯示，肝移植術(shù)后AKI的獨立危險因素為：手術(shù)時間、術(shù)中尿量、術(shù)中出血量與尿量的比值，詳見表3。

表2 肝移植術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的單因素分析

表3 肝移植術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的多因素分析

三、短期預(yù)后比較

以肝移植術(shù)后病人出院時間為終點事件，對肝移植術(shù)后AKI與非AKI兩組病人術(shù)后住院時間生存分析：51例病人中住院期間死亡2例(3.9%)，49例(96.1%)治愈出院。采用Kaplan-Meier以出院時間為終點的生存分析示：肝移植后AKI病人與非AKI病人的中位術(shù)后住院時間分別為28 d和22 d，且兩組術(shù)后住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.134,P=0.023),見圖1。

圖1 原位肝移植術(shù)后急性腎損傷(AKI)組與非AKI組術(shù)后住院時間生存分析曲線圖

討 論

AKI是同種異體原位肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是影響肝移植病人預(yù)后的重要因素[1-2]。本研究在行同種異體原位肝移植的病人中發(fā)現(xiàn)術(shù)后AKI的發(fā)生率為59.6%。這與Yin等[5]進(jìn)行的多中心的研究報道我國原位肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生率為3.97%差異較大。其主要原因是由于Yin等對肝移植后AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：SCr上升至≥3.0倍基線或GFR下降≥75%或SCr≥354 μmol/L、或尿量<0.3 mL·kg-1·h-1持續(xù)超過24 h或無尿≥12 h。而我們的研究主要是根據(jù)《中國肝移植受者腎損傷管理專家共識(2017版)》推薦的KDIGO指南為肝移植術(shù)后AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，即48 h內(nèi)SCr升高值≥26.5 μmol/L或7 d內(nèi)SCr上升至基線水平的1.5～1.9倍或持續(xù)6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1。由于肝移植術(shù)后AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，我們對肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生率未能得到一致的結(jié)果。這也是目前學(xué)術(shù)界對肝移植術(shù)后AKI發(fā)生率(3.97%～69.8%)的報道存在較大差異性的主要原因[1,3-6]。但目前的研究普遍認(rèn)為即使是輕微的AKI也是影響病人預(yù)后的重要因素[10-11]。

原位肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示：肝移植的手術(shù)時間、術(shù)中尿量及術(shù)中出血量與尿量的比值是原位肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素。手術(shù)時間是手術(shù)技能水平、手術(shù)難度及病人病理生理狀態(tài)等多種因素綜合的結(jié)果，我們的研究中手術(shù)時間長(>480 min)是肝移植術(shù)后AKI的獨立危險因素，這與Zhou等[12]報道的肝移植手術(shù)時間延長與術(shù)后AKI發(fā)生相關(guān)的研究結(jié)果一致。除此之外本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中尿量相對較少(<2 000 mL)也是肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的獨立危險因素。由于持續(xù)6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1即為AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Kim等[13]也有過相關(guān)研究報道，術(shù)中尿量<1.0 mL·kg-1·h-1與移植后AKI發(fā)生也存在顯著相關(guān)性，且提出在術(shù)中出現(xiàn)少尿同時合并術(shù)中混合靜脈血氧飽和度降低的病人更容易發(fā)生肝移植后的AKI。但按照上述尿量標(biāo)準(zhǔn)，在我們醫(yī)院行同種異體原位肝移植術(shù)的病人，整個手術(shù)中的尿量可能很難超過1 000 mL，而實際上本次研究所納入病人手術(shù)中的尿量幾乎均超過了1 000 mL(僅4例少于1 000 mL)。因此我們的研究以術(shù)中總尿量<2 000 mL為臨界值，加入多因素分析后發(fā)現(xiàn)其也可作為肝移植術(shù)后AKI的危險因素。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血量與尿量的比值是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素。其比值越大術(shù)后越容易發(fā)生AKI，且比單獨的術(shù)中少尿更為敏感。目前大多數(shù)研究都認(rèn)為術(shù)中血流動力學(xué)不穩(wěn)定也是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的關(guān)鍵因素[3,14]。因此我們推測術(shù)中出血量大，導(dǎo)致術(shù)中血流動力學(xué)改變引起腎臟血流灌注有所下降，導(dǎo)致缺氧性腎損傷[13]，從而出現(xiàn)術(shù)中尿量相對較少的情況。

在本次研究中我們還發(fā)現(xiàn)病人術(shù)前血清中性粒細(xì)胞百分比與肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生存在顯著相關(guān)性。而炎癥反應(yīng)也是發(fā)生AKI的關(guān)鍵因素及機(jī)制，近來有研究表明，肝移植病人術(shù)前血清促炎因子白細(xì)胞介素6(IL-6)水平與術(shù)后AKI的發(fā)生獨立相關(guān)[15]。在成人心臟手術(shù)的研究中也發(fā)現(xiàn)，病人中血清IL-6水平升高與AKI的發(fā)生顯著相關(guān)[16]。此外，肝移植術(shù)后促炎因子IL-18也是AKI發(fā)生的獨立預(yù)測因素之一[17]。這些研究都強(qiáng)調(diào)了炎癥在手術(shù)后AKI病理生理中的關(guān)鍵作用。因此我們推測術(shù)前炎癥指標(biāo)可能是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI較好的預(yù)測指標(biāo)，需要擴(kuò)大納入病例數(shù)進(jìn)行研究與驗證。同樣本研究雖然發(fā)現(xiàn)病人術(shù)前ALB、術(shù)前RBC與術(shù)后AKI的發(fā)生存在相關(guān)性，但在多因素分析中未發(fā)現(xiàn)是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素。此前Chen等[3]及Yin等[5]的研究中也均未發(fā)現(xiàn)術(shù)前低白蛋白血癥在術(shù)后AKI與非AKI病人兩組之間存在顯著差異。但在其余大多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALB較低是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的獨立危險因素[18-19]。因此術(shù)前ALB是否為AKI的獨立危險因素還需進(jìn)一步多中心大數(shù)據(jù)研究。

我們發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后AKI病人術(shù)后總體住院時間顯著長于非AKI組病人，且兩組術(shù)后住院時間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明肝移植術(shù)后AKI對術(shù)后短期預(yù)后是有影響的，這與之前研究普遍認(rèn)為的肝移植后AKI的發(fā)生與移植術(shù)后病人預(yù)后相關(guān)的結(jié)果一致[1,20]。然而本研究也存在一定的不足之處：首先，盡管尿量是KDIGO指南中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但由于肝移植手術(shù)在術(shù)中應(yīng)用利尿劑及液體管理等因素未能用于AKI的診斷；其次，在統(tǒng)計學(xué)多因素分析中可能存在病例數(shù)偏少情況；再次，本研究為回顧性研究，缺少病人出院后的隨訪情況。因此還需前瞻性多中心的大數(shù)據(jù)研究探討肝移植術(shù)后AKI的危險因素及預(yù)后情況。

綜上所述，AKI是肝移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，且與病人術(shù)后預(yù)后相關(guān)，是臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注的問題。肝移植術(shù)的手術(shù)時間、術(shù)中尿量及術(shù)中出血量與尿量的比值可能是肝移植術(shù)后發(fā)生AKI較為重要的危險因素。提高手術(shù)技能水平、縮短手術(shù)時間及術(shù)中控制出血量與尿量的關(guān)系可能有助于減少肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生，改善病人預(yù)后。