張一博，喬文軍

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 遼寧沈陽 110032 2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 遼寧沈陽 110032

張靜生教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，首屆全國名中醫(yī)，享受國務(wù)院政府特殊津貼。尤擅治療重癥肌無力，經(jīng)過三十余載的臨證，認(rèn)為貫穿重癥肌無力首尾病程的基本病機(jī)為脾腎虛損。以溫補脾腎、益氣升陽為主要治法，結(jié)合受累部位如眼部、口咽、四肢、呼吸肌等，配以針對性的藥對或藥組。

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由突觸后膜抗體介導(dǎo)的，細(xì)胞免疫依賴的，補體參與的自身性免疫性疾病。受累肌群易疲勞，運動加劇，休息或服膽堿酯酶抑制劑（Cholinesterase Inhibitors，ChEI）后緩解是其臨床表現(xiàn)。病程長，反復(fù)發(fā)作，時輕時重為MG特點，目前尚無根治手段。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是從多個學(xué)科發(fā)展而來的新興計算機(jī)技術(shù)，它可以從繁雜數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新知識，找出各數(shù)據(jù)背后的隱藏關(guān)系和規(guī)則，并預(yù)測未知情況。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有很長遠(yuǎn)的發(fā)展前景。

本文意在用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)深入尋找張教授治MG的藥物配伍規(guī)律，為臨床和科研提供參考思路。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合MG中醫(yī)和西醫(yī)[1-2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病歷完整，包括姓名、年齡、就診日期、開具的處方等；③治療結(jié)果為主要癥狀改善和病情好轉(zhuǎn)；④經(jīng)患者本人同意并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病歷及信息不完善者；②服藥后病情尚未改善者；③因其他嚴(yán)重原發(fā)病等個人原因停止用藥者。

2 資料來源

收集 2019年10月—12月就診于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診，張教授親診處方的MG患者病歷166份。摘錄符合條件的處方232首，共應(yīng)用中藥 158味，總用藥頻數(shù)3781次。

3 數(shù)據(jù)錄入

利用Microsoft Excel 2010軟件建立MG處方數(shù)據(jù)庫，記錄患者姓名、就診日期、處方組成等。

4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

中藥的名稱更正以《中華人民共和國藥典2015版》[3]為標(biāo)準(zhǔn)，避免異名同藥的發(fā)生。如“坤草”統(tǒng)一為“益母草”，“杞果”統(tǒng)一為“枸杞子”，“焦三仙”拆分為“山楂”、“神曲”、“麥芽”，“地黃”、“熟地黃”功效差異大，故按兩種藥處理。

5 數(shù)據(jù)分析方法

5.1 頻數(shù)藥性分析 利用Microsoft Excel 2010統(tǒng)計符合納入標(biāo)準(zhǔn)的藥物使用頻數(shù)、四氣五味等，一份處方中出現(xiàn)該藥時計為“1”，未出現(xiàn)時計為“0”，進(jìn)行賦值。參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》新世紀(jì)第四版中的性味歸經(jīng)內(nèi)容，將使用頻率較高的藥物分類:藥性分為寒、熱、平、溫、涼五類，藥味分為酸、苦、甘、辛、咸 、淡、澀七類，藥物歸經(jīng)分為肝、心、脾、肺、腎、膽、小腸、胃、大腸、膀胱、心包、三焦共十二經(jīng)，計算頻數(shù)頻率。

5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則 關(guān)聯(lián)規(guī)則能反映大量不同項集之間的聯(lián)系，可根據(jù)隱藏在數(shù)據(jù)中的相關(guān)聯(lián)系來探索未知模式，即探尋海量處方中的核心藥物群，或?qū)ふ宜幬镩g的相關(guān)聯(lián)系。利用SPSS Clementine12.0數(shù)據(jù)挖掘軟件技術(shù)，選取關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法建立模型。根據(jù)MG處方數(shù)據(jù)庫及專業(yè)經(jīng)驗，設(shè)置最低支持度和置信度的閾值，分別稱為最小支持度和最小置信度，閾值分別為10%和80%，最小支持度代表有用程度，最小置信度代表可信程度，可評判該規(guī)則是否有價值。如藥物A→藥物B，支持度代表處方中同時包含A、B藥物的數(shù)量占總藥物數(shù)量的百分比，置信度則代表A、B二藥同在的頻數(shù)占藥A總頻數(shù)的百分比。較高的置信度能說明該關(guān)聯(lián)規(guī)則的可信度較高，具有較大的意義；較低的置信度則反映該規(guī)則的可信度較差。支持度太低則表明該規(guī)則不普遍，特定情況下才出現(xiàn)，也應(yīng)該引起重視。簡而言之，一組比較理想的關(guān)聯(lián)規(guī)則需要同時兼?zhèn)漭^高置信度和支持度。

5.3 聚類分析 利用 SPSS 26.0對處方中高頻藥物進(jìn)行R系統(tǒng)聚類分析，以“1”代表出現(xiàn)某種中藥，以“0”代表無，繪制樹狀圖。圖的橫軸代表高頻藥物間的“距離”，將“距離”較小的藥物歸為一類，較大歸為一類；縱軸代表藥物變量。另外，“距離”長短可評判藥物的同質(zhì)性，例如在短距離內(nèi)有兩個藥物，說明二者關(guān)系緊密。好的聚類結(jié)果，類與類之間距離應(yīng)盡量大一些。

結(jié)果

1 高頻藥物頻數(shù)分析結(jié)果

將用藥頻數(shù)大于等于15次的藥物列在表1，為高頻用藥，涉及47味，頻數(shù)3291次，占藥物總頻數(shù)的87.04%。高頻用藥前7位為山茱萸225次～益母草206次，共1521次，占藥物總頻數(shù)的40.23%。

高頻藥物的主要分類標(biāo)在表1藥物名稱右上角，補虛藥（1111次，33.76%）是最常使用的一類，如枸杞子、當(dāng)歸、黃芪、山藥、白術(shù)等；收澀藥（510次，15.50%）如山茱萸、蓮子、烏梅、五味子、芡實；解表藥（463次，14.07%）如升麻、防風(fēng)、菊花、木賊等和理氣藥（431次，13.10%）如陳皮、枳殼用藥次數(shù)差距較小；活血化瘀藥次之（268次，8.14%）如益母草、丹參、牛膝。此外，還有消食、平肝熄風(fēng)、理氣、化痰止咳平喘、利水滲濕、止血、開竅藥這8類藥物（無上標(biāo)）。

表1 用藥頻數(shù)≥15的前47位中藥

2 藥性分析

使用頻率排名前三的藥性為寒性、溫性、平性藥；在處方中使用最多的是溫性藥，有225首，占96.68%，平性藥次之。頻率和該類藥處方使用最多的均為甘味藥，苦味藥次之。將四氣五味列在表2，歸經(jīng)列在表3。

表2 四氣五味

表3 歸經(jīng)分析

3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

設(shè)置最大前數(shù)項為3，選取提升度（L）大于1，獲取47味中藥二元關(guān)聯(lián)規(guī)則共136組，其中置信度100%的有42組，后項均為1。山茱萸→黃芪、山茱萸→枸杞子支持度最高，均為93.66%，置信度在98%以上，表明此二組關(guān)聯(lián)在治MG時應(yīng)用最多，為核心藥對。山藥→蓮子、菊花→枸杞子、白術(shù)→枳殼置信度均為100%，即處方中有山藥時，出現(xiàn)蓮子概率為100%，具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，余此類推，它們支持度在50%以下，說明應(yīng)用頻率不如核心藥對高。三元關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高的是陳皮、山茱萸→黃芪為92.24%，其次為91.81%的枸杞子、陳皮→黃芪，說明該兩組規(guī)則在處方時應(yīng)用頻率很高，是核心藥組。四元關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的是枸杞子、陳皮、山茱萸→黃芪為91.81%，其次為91.38%的當(dāng)歸、陳皮、山茱萸→黃芪。取關(guān)聯(lián)緊密，頻次較高的藥對和藥組按支持度遞減列在表4。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則匯總表

4 聚類分析

樹狀圖結(jié)果如圖1，可以得出6個聚類方，列在表5。

表5 高頻藥物聚類分析

圖1 高頻藥物聚類

討論

重癥肌無力總屬中醫(yī)“痿證”的范疇。早在素問痿論篇就有痿證分類和病因的詳細(xì)論述，“治痿獨取陽明”的治法給后世諸多啟示。朱丹溪[4]繼承并深入研究“肺熱葉焦”的發(fā)病觀點，從“風(fēng)”“熱”的角度將“中風(fēng)”與“諸痿”加以區(qū)分，根據(jù)五行生克制化，提出“瀉南方，補北方”的治法:“諸痿生于肺熱……肺

金體燥而居上，主氣畏火者也；脾土性濕，居中而主四肢，畏木者也……木性剛直……肺受熱則不能管攝一身，脾傷則四肢不能為用，而諸痿之病作。”即瀉心火清肺金而肝木不實，壯水則降心火保肺，避免“肺熱”，有裨脾運。《辨證奇聞》[5]云:“脾胃居于中焦，運化精微，灌注四肢……倘脾胃一傷，則四臟無所取資，脾胃病而四臟俱病矣?！蔽迮K六腑、四肢百骸皆稟氣于脾胃，脾病則肌肉失濡而無力運動。五輪學(xué)說[6]淵于靈樞，現(xiàn)代中醫(yī)眼科認(rèn)為“肉輪指上下眼瞼， 對應(yīng)的臟器為脾；水輪為瞳仁，對應(yīng)的臟器為腎。”脾虛則上眼瞼無力抬舉而下垂?！鹅`樞·大惑論》[7]曰:“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精，精散則視歧，視歧見二物?！蹦I藏精，腎氣虛則精虛無以灌注，目失精氣則復(fù)視?！镀⑽刚摗穂8]云:“脾病則下流乘腎，土克水則骨乏無力?！蓖【闷⒉〖澳I，腎乃先天之本，主骨生髓，腎陰腎陽滋養(yǎng)肢節(jié)百骸，溫養(yǎng)脾土促進(jìn)運化。腎氣不足則五臟失養(yǎng)，筋骨無力?！毒霸廊珪穂9]:“元氣敗傷，則精虛不能灌溉，血虛不能營養(yǎng)者，亦不少矣。”說明痿證的發(fā)病不僅有熱，強(qiáng)調(diào)因虛至痿，還有元氣衰敗這個病因，治療上不能拘于陽明。張靜生教授認(rèn)為病因繁雜，多由先天稟賦不實，后天調(diào)養(yǎng)不濟(jì)，或外感六淫、內(nèi)傷七情，或病后失養(yǎng)，或過度勞累等，至真元損傷，氣血虧虛，脾腎功能失調(diào)而發(fā)。在總結(jié)李東垣脾胃論和朱丹溪滋陰學(xué)說等先人經(jīng)驗并結(jié)合臨床的基礎(chǔ)上，提出貫通重癥肌無力首尾的主要病機(jī)是脾腎虧虛[10]，基本病機(jī)為氣血不足、肢體肌肉失養(yǎng)，治療以補脾益腎、升舉陽氣為主，結(jié)合辨證論治。

由表1可知，處方重用補虛藥，如補氣藥黃芪，為補中益氣之要藥，能補氣健脾，升陽舉陷，非他藥可替；補血圣藥當(dāng)歸，和血補血；補陰藥枸杞子，能滋肝腎之陰，平補腎精肝血?？娤Ｓ涸?“物有味必有氣，有氣斯有性?！敝该魉幬镉蓺馀c味共同組成，需結(jié)合起來判斷作用。由表2可知，處方重用甘溫苦之品?！端貑枴げ貧夥〞r論篇》[11]:“脾苦濕，急食苦以燥之。脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之?！备誓苋肫⒀a脾，苦可燥濕，恢復(fù)脾“喜燥惡濕”的生理特點。“脾得陽藥始運”“脾以補為用”，通過甘能補能和，使脾氣健運，升提陽氣，充盈、輸布?xì)庋蛞?，從而濡養(yǎng)肌肉筋脈，故重用甘溫或甘平為主的補虛藥，同時配升陽、澀腸、理氣、活血化瘀等藥。徐靈胎云:“不知經(jīng)絡(luò)而用藥，其失也泛，必?zé)o捷效?！庇杀?可知，歸經(jīng)涉及五藏，與內(nèi)經(jīng)“五臟使人痿”相符。重用歸脾、腎、肝經(jīng)的藥物，以脾（胃）經(jīng)為之最，脾為后天之本，太陰陽明共處中焦，奏益氣健脾以恢復(fù)脾之健運升陽之功；腎為先天之本，脾陽根于腎陽，益火補土，先后天互滋以榮肌肉強(qiáng)筋骨、填精益目。

用藥如用兵，張教授常藥對或藥組并用，取協(xié)同、抵消副作用、特殊療效等作用。通過計算，除已知藥對藥組外，由表4得知:核心藥對山茱萸-黃芪，山茱萸補益肝腎，黃芪入脾經(jīng)能益氣升陽，二藥相配增強(qiáng)益氣固澀之功，緊扣重癥肌無力的主要病機(jī)—脾腎兩虛。二者均可固脫，山茱萸走陰，黃芪走氣，一陰一陽，相互為用，能守五藏之氣與腎精。

山茱萸-枸杞子，出自左歸丸，在此處山茱萸澀精固脫、滋陰養(yǎng)血，枸杞子滋補肝腎、益精明目，為平補腎精肝血之品。重癥肌無力多首發(fā)在眼部，伴或不伴復(fù)視，腎精虧虛日久有復(fù)視的趨勢，精虧精散則視歧，二藥相伍，一澀一補，瞳仁精氣恢復(fù)則視物如常，尚無復(fù)視則未病先防，體現(xiàn)中醫(yī)治未病的理念。

菊花-枸杞子，出自《醫(yī)級寶鑒》杞菊地黃丸。菊花為清肝明目之要品，枸杞子色赤入血分，補肝腎之精血而明目。二藥一清一補，標(biāo)本同治，協(xié)同益肝明目。用于重癥肌無力視物不明、眼干澀痛等癥狀。

黃芪、防風(fēng)-升麻藥組出自《醫(yī)林改錯》黃芪防風(fēng)湯，本治脫肛。黃芪補脾益氣兼升發(fā)，防風(fēng)通利五臟頭脈，散頭目滯氣、經(jīng)絡(luò)留濕。二藥固表升陽，一疏散，一搜風(fēng)，散中寓補，補中兼疏。升麻升陽氣于至陰之下，引黃芪入脾胃，增強(qiáng)升清之效。三藥相配升陽祛風(fēng)，將水谷精微送至眼瞼，升舉益氣提升眼瞼，視物清晰。用于眼瞼下垂、視物不清等癥狀。

益母草-枳殼，下垂的組織常因氣血循行不暢而血瘀水停，益母草活血利水消腫，《本草匯言》:“行血而不傷新血，養(yǎng)血而不滯瘀血?！辫讱だ須鈱捴校袦?，本經(jīng)言枳實“止痢、長肌肉、利五臟，益氣輕身”，二者本為一種，行氣較枳實緩和。二藥相伍行氣活血平和，無傷正之弊，得升麻防風(fēng)之助，使下垂的組織去瘀生新，從而提升眼瞼；再者二藥行氣消脹、緩解絞痛，現(xiàn)代藥理研究表明，益母草可促進(jìn)[12]離體家兔離體小腸平滑肌收縮，枳殼有雙相調(diào)節(jié)作用[13]，既興奮胃腸促進(jìn)蠕動，又降低平滑肌張力而解痙，可用于部分不能耐受又必須用常規(guī)西藥治療（如溴吡斯的明片）出現(xiàn)不良反應(yīng)如胃痙攣或腹瀉的患者。

枳殼-白術(shù)最早出于《金匱要略》:“心下堅大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術(shù)湯主之。”后世《內(nèi)外傷辨》易湯為丸，功“治痞、消食、強(qiáng)胃”，用于脾胃虛弱，脘腹痞滿。枳殼理氣寬中、行滯消脹，白術(shù)健脾益氣，燥濕利水。二藥動靜結(jié)合，一消一補，補而不滯，消不傷正。

菊花-桑葉，菊歷三時之氣獨稟金精，益金平木、息風(fēng)降火，專養(yǎng)血散風(fēng)明目。桑葉清肺胃能除風(fēng)，明目止渴。肝開竅于目，風(fēng)為陽邪易攻頭目，氣虛血虛均可發(fā)熱，風(fēng)火灼目則目赤腫痛、干澀流淚，久則肝血不足而目暗不明。二藥相伍，一清一潤，共奏清肝明目養(yǎng)血之功。配枸杞子養(yǎng)血明目之效倍增。適用于重癥肌無力目赤腫痛、干澀流淚、視物模糊、口舌干燥等癥狀。

菊花-木賊出自《扁鵲心書》:“目中內(nèi)障木賊菊花湯下?！本諡椴葜兴砂?，飽經(jīng)霜露而花槁不零，能養(yǎng)目血、收眼淚、去翳膜。木賊入血分，因“伐木”而得名，可止淚、退目翳。二藥合用，協(xié)同疏散肝經(jīng)風(fēng)熱，止淚退翳，肝熱清則目赤消目眵減，肝血生則視清目潤，尤善止淚退翳。用于流淚不止、眵多、翳障、視物昏花或感冒初起伴惡寒等癥狀的患者。

枳殼-桔梗出自《仁齋直指方論》枳殼桔梗湯，功理胸膺，祛積滯。咽喉為眾經(jīng)絡(luò)循行之要塞，咽為水谷之道，喉為氣機(jī)上下之路，會厭為音聲之戶。脾腎雙虛，不能上榮諸經(jīng)，咽之納食、喉之納氣失司，則難以吞咽與發(fā)音。會厭失榮，開合失約即飲水即嗆。枳殼能收金之氣，散肺金之結(jié)氣而寬胸除脹，桔梗做諸藥舟楫，引入肺經(jīng)。二藥一降一升，一散一宣，開通咽喉會厭，恢復(fù)發(fā)音、吞咽、會厭的功能。此藥對常配木瓜或烏梅，木瓜和胃理脾除中焦痰濁，氣為濕滯則筋緩而軟，伐肝專治筋病，又收脾肺耗散之氣，舒咽喉之筋，三藥共奏開郁舒筋之功，適用于舌苔厚膩者；肝主筋，烏梅味酸養(yǎng)肝，濡養(yǎng)則筋柔，機(jī)關(guān)通利，三藥共用則通利咽部筋脈，用于舌苔薄白或伴唾液多者。

表5聚類方劑得知，方2為處方版黃芪復(fù)方[14]合四神湯加味，結(jié)合表1，處方版處方版黃芪復(fù)方由八味藥組成:黃芪當(dāng)歸為君，取當(dāng)歸補血湯之配比峻補氣血；山茱萸枸杞子滋補先后天為臣；枳殼、益母草調(diào)暢氣血，陳皮理氣健脾，防風(fēng)增加升舉陽氣之效，共為佐藥，助君藥補而不滯。契合病機(jī)，功溫補脾腎，益氣升陽，藥味精良直達(dá)病所，成為張教授治重癥肌無力的主方。結(jié)合表4，總結(jié)出山藥蓮子芡實藥組，源于民間四神湯，山藥主傷中，補虛羸，長肌肉，充五臟，性澀止遺；蓮子利十二經(jīng)脈血氣，又益腎澀精；芡實補脾止泄，固腎澀精。脾失健運，濁陰下降則便溏；脾虛濕盛，胃氣挾濕上蒸，使舌體增大，牙齒擠壓而邊呈齒痕。三藥甘平，甘能治水，協(xié)同健脾止瀉、澀精止遺?？梢姺?用于治療MG兼便溏、舌胖大邊有齒痕、遺精等癥狀。藥性平和，部分藥食同源，安全可久服以鞏固療效。方1取保和丸消食導(dǎo)滯之意，兒童常因喂養(yǎng)不當(dāng)而食積胃腸，重癥肌無力本脾虛無以運化，積食易化熱。焦三仙消積化滯，健脾開胃，連翹升浮宣散，清熱散結(jié)，用升宣之力防消導(dǎo)太過。《藥性賦》載其能瀉諸經(jīng)客熱，散諸腫瘡瘍。蒲公英清熱解毒，消腫散結(jié)，利尿通淋。《本草新編》云:“蒲公英，亦瀉胃火之藥，但其氣甚平，既能瀉火，又不損土，可以長服、久服無礙。”連翹配蒲公英，能消諸經(jīng)之郁熱。方2用于食欲不振、食積不消或兼風(fēng)熱感冒初起、咽痛、痤瘡等伴舌紅者。方5為丹參生脈飲[15]加減，生脈散本益氣生津，斂陰止汗，方中以太子參易人參，功效相近且無燥熱之嫌，配活血通經(jīng)、清心除煩的丹參，《本草求真》:“丹參入心包絡(luò)破瘀”，四藥共奏氣陰雙補，行氣活血之功，用于MG合并氣陰兩虛兼血瘀型冠心病的患者。葛根—威靈仙藥對，葛根生陰津、活氣血，威靈仙善行，能通十二經(jīng)，為諸風(fēng)濕冷痛要藥也。膀胱經(jīng)循行項背，二藥合用，葛根解肌生津，通利項部痹阻經(jīng)脈，威靈仙祛風(fēng)除濕，通行經(jīng)絡(luò)，走而不守，共奏生津養(yǎng)血，通絡(luò)止痛之功。往往中病即止，用于抬頸困難、頸部疼痛等癥狀。

小結(jié)

綜上所述，張靜生教授治療重癥肌無力的數(shù)據(jù)挖掘及分析結(jié)果與其學(xué)術(shù)思想相吻合。主以補脾益腎，升舉陽氣，根據(jù)不同癥狀，佐以針對性的藥對或藥組，體現(xiàn)用藥精專，藥性平和，顧護(hù)脾胃的用藥特點。關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析有助于從其他層面細(xì)致理解并發(fā)掘其學(xué)術(shù)精髓，找出已存在而尚未引起注意的藥對、藥組或新方，這些組合是經(jīng)驗和療效的縮影，為臨床提供指導(dǎo)和啟示。同時，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有一定的局限性，結(jié)果仍需要在中醫(yī)理論和臨床指導(dǎo)下進(jìn)行綜合 分析。