方露桐，張佐陽，孟剛

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥230032）

0 引言

肝母細胞瘤（HB）是2歲以下兒童最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤[1]。它是一種肝臟的原發(fā)性、惡性、母細胞性腫瘤，由多種上皮和間葉細胞譜系按不同比例混合[2]。成人型肝母細胞瘤即在青年或中年人群中發(fā)生的肝母細胞瘤更是極為罕見，預(yù)后差。Celotti等人2016年的國外文獻綜述中僅報道63例[3]。本文現(xiàn)報道我院收治的1例成人肝母細胞瘤，并結(jié)合文獻復(fù)習總結(jié)成人肝母細胞瘤的臨床病理學特征，以期進一步提高對該疾病的認識。

1 材料與方法

1.1 材料

收集安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2019年8月經(jīng)病理證實的成人肝母細胞瘤1例。患者男性，67歲，因上腹部腹脹不適20天余入院。上腹部CT示：肝右葉占位，考慮惡性腫瘤伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。臨床行肝葉部分切除，送病理檢查。

1.2 方法

標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4um厚連續(xù)切片，HE染色，光鏡觀察。選取代表性蠟塊4um厚切片，免疫組化采用Envision法染色?？贵w包括CK、CK7、CK8/18、EMA、Vim、CgA、Syn、S-100、CD56、Ki67、P63、PR、NSE、a-ACT、β-catenin、insulin、inhibin-a、Hepatocyte均購自福州邁新公司。免疫組化染色步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。依據(jù)不同抗體的著色部位，腫瘤細胞胞質(zhì)、胞膜或胞核呈棕黃色即判定為陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

患者男性，67歲，2019年7月因上腹部腹脹不適20天余就診于我院，院外上腹部CT平掃＋增強提示：肝臟巨大占位，惡性腫瘤可能性大。我院上腹部CT平掃＋增強示：肝右后葉見類圓形稍低密度影，邊界欠清，密度欠均勻，大小約81.7mm×63.6mm，其內(nèi)見多發(fā)低密度壞死區(qū)，增強后邊緣實性部分呈輕中度強化；另肝內(nèi)見多發(fā)類圓形稍低密度灶，增強掃描動脈期明顯強化，延遲低于肝實質(zhì)密度；（圖1）實驗 室 檢 查：血AFP（-），CEA（-），CA125（-），CA199（-），HBsAg（-），HBsAb（＋），HBeAg（-），HBeAb（＋），HBcAb（＋），ALT 221 U/L ，AST 376 U/L。查體未見明顯異常，實驗室檢查與影像學檢查都沒有肝硬化的證據(jù)。入院完善相關(guān)檢查后行肝葉切除術(shù)+膽囊切除術(shù)，術(shù)中肝右后葉可觸及一直徑約7.0cm×6.0cm質(zhì)硬腫塊，邊界不清，肝臟尾狀葉可觸及質(zhì)韌腫塊，約1.5cm大小，包膜完整，肝臟左葉可觸及質(zhì)韌腫塊，約1.0cm大小。手術(shù)切除標本送病理檢查。

圖1 增強CT

2.2 組織學特征

2.2.1 眼觀

部分肝右后葉標本一件，大小18.0cm×13.0cm×8.0cm，做書頁狀切開，緊鄰肝被膜下見一大小7.0cm×6.0cm×5.0cm的腫塊，腫塊包膜完整，切面灰綠色、質(zhì)中、局部呈囊性變，與周圍肝臟組織境界清楚。（圖2）另送肝左葉轉(zhuǎn)移灶，灰褐不規(guī)則組織一件，大小1.7cm×1.2cm×0.5cm，切面見一灰白質(zhì)硬結(jié)節(jié)，直徑1.0cm。另送尾狀葉轉(zhuǎn)移灶，灰褐不規(guī)則組織一件，大小3.5cm×1.8cm×1.0cm，切面見一灰白質(zhì)硬結(jié)節(jié)，直徑1.5cm。另送膽囊標本一件，大小7.5cm×3。0cm×0.7cm，膽囊壁厚0.2cm-0.3cm，內(nèi)含墨綠色膽汁，膽囊粘膜粗糙，未見明顯異常。

圖2 大體

2.2.2 鏡檢

肝右后葉示肝臟上皮性惡性腫瘤，考慮為上皮型肝母細胞瘤。腫瘤細胞大小較一致，核大深染，異型性較小，細胞的黏附性較差，排列成腺泡狀或菊形團狀、條索狀，腫瘤內(nèi)局灶可見點片狀壞死及脈管內(nèi)癌栓，腫瘤細胞向周圍肝組織浸潤性生長，部分累及肝臟被膜。（圖3）肝左葉轉(zhuǎn)移灶及尾狀葉轉(zhuǎn)移灶組織內(nèi)查見上皮性惡性腫瘤。膽囊呈慢性炎，膽囊頸切緣未見腫瘤累及。

圖3 HE 5×

2.3 免疫表型

CK（＋）、CK7（＋）、CK8/18（＋）、EMA（＋）（圖4）、β-catenin（＋）（圖5）、Vim（-）（圖6）、CgA（-）、Syn（-）、S-100（-）、CD56（-）、Ki67（約50%＋）、P63（-）、PR（-）、NSE（-）、a-ACT（＋）、insulin（-）、inhibin-a（-）、Hepatocyte（-）。

圖4 EMA（+）

圖5 β-catenin（＋）

圖6 Vim（-）

2.4 病理診斷

上皮型成人型肝母細胞瘤。

2.5 隨訪

本例患者行肝右后葉切除術(shù)＋肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)＋膽囊切除術(shù)后，隨訪1年，期間行TACE介入治療，患者建在，預(yù)后一般。

3 討論

3.1 臨床特征

成人肝母細胞瘤早期缺乏特異性的臨床癥狀，隨疾病發(fā)展，腫瘤在晚期不斷增大，壓迫周圍臟器可能出現(xiàn)腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、食欲減退等表現(xiàn)，常自行觸摸或體檢時發(fā)現(xiàn)。90%肝母細胞瘤患者的血清AFP顯著升高，少部分患者血清AFP水平較低或正常[4]。本例患者AFP水平較低，較為少見。既往研究發(fā)現(xiàn)，肝母細胞瘤在成人與兒童表現(xiàn)不同，嗜肝病毒感染與肝母細胞瘤之間的關(guān)聯(lián)在成人中更突出；在Celotti等人2016年的國外文獻綜述報道的63例病例中，有8例(11.5%)發(fā)現(xiàn)有既往肝病，8例(11.5%)發(fā)現(xiàn)感染了HBV，3例(4.3%)感染了HCV，8例(11.5%)發(fā)現(xiàn)感染了HBV[3]。本文報道的此例患者既往有乙肝病毒感染，現(xiàn)在處于恢復(fù)期。肝母細胞瘤影像學表現(xiàn)無明顯特異性，X線檢查，有時可見腫瘤內(nèi)有鈣化灶。超聲顯示腫瘤體積較大，形狀規(guī)則、多為圓形、有包膜，邊界不清，包括低回聲、等回聲、強回聲和混合回聲[5]。C T主要表現(xiàn)為不均勻低密度或不規(guī)則低、高密度區(qū)，典型的病灶常伴有囊性病變或腫瘤內(nèi)鈣化。此現(xiàn)象在HCC中較為罕見，可作為成人HB與HCC的一個鑒別點[6]。本例患者即因上腹部腹脹不適入院，影像學表現(xiàn)與原發(fā)性肝癌基本一致，做出肝臟惡性腫瘤的診斷并不困難。但因臨床癥狀缺乏特異性，HB與肝畸胎瘤、癌肉瘤、惡性間充質(zhì)瘤、肝癌等多種類型的肝腫瘤具有相似的影像特征。因此，術(shù)前診斷較為困難，經(jīng)術(shù)后病理學檢查才能確診。

3.2 組織學特征

大體觀：腫瘤可為單發(fā)性或為多發(fā)性，多發(fā)生于肝右葉，表現(xiàn)為肝內(nèi)單個球形或分葉狀的實性包塊，切面常呈黃綠色，質(zhì)地較均勻，可見出血及壞死。鏡下觀：肝母細胞瘤可分為完全性上皮型，或混合性上皮和間葉型。其中上皮型包括：胎兒型、混合性胎兒型和胚胎型等，最常見者為胎兒型和胚胎型。胎兒型:細胞比正常肝細胞稍小,類似胎兒肝細胞，細胞核小而圓，核仁不明顯，髓外造血在這一類型中很常見。胚胎型：胚胎型肝母細胞瘤細胞較小，胞漿稀疏、深染，細胞核增大，染色質(zhì)粗，細胞排列成實性巢或腺管狀/腺泡狀結(jié)構(gòu)，有時呈乳頭狀，并形成假菊形團。混合性上皮和間葉型特點：由上皮及間葉成分構(gòu)成，上皮多為胎兒型及胚胎型，兩者細胞常以不同比例摻雜，間葉包含成熟和不成熟纖維性組織，骨或骨樣組織，其它如透明軟骨、平滑肌、橫紋肌偶爾也可出現(xiàn)[2]。免疫組化標記中β-catenin是診斷肝母細胞瘤的有用生物標志物。本例腫瘤切面大部灰綠色實性質(zhì)中，局部呈囊性改變。腫瘤細胞較小且大小較一致，核大深染，排列成腺泡狀或菊形團狀、條索狀，細胞異型性較小，但呈浸潤性生長，局灶可見壞死及脈管內(nèi)癌栓，免疫組化標記β-catenin，EMA、a-ACT呈陽性，Vimentin陰性，肝細胞源性標記物Hepatocyte陰性，肝細胞型細胞角蛋白CK8 /18以及膽管型細胞角蛋白CK7在腫瘤細胞陽性，考慮為上皮型中的混合性胎兒型和胚胎型肝母細胞瘤。

3.3 鑒別診斷

肝母細胞瘤鑒別診斷包括肝細胞肝癌、胚胎性肉瘤、肝間葉性錯構(gòu)瘤等。肝細胞肝癌是成人最常見的肝臟惡性腫瘤，腫瘤細胞可排列成小梁狀、實性巢狀、假腺樣或腺泡樣結(jié)構(gòu)，胞核內(nèi)可有假包涵體，胞漿內(nèi)可見膽色素，且肝細胞肝癌常有肝炎肝硬化病史[7-8]。胚胎性肉瘤多見于年齡較大的兒童，血清AFP不升高，鏡下腫瘤細胞多呈梭形，核異型性明顯，與肉瘤相似，腫瘤胞漿和間質(zhì)可見嗜酸性小體，瘤細胞Vimentin陽性[7-8]。肝間葉性錯構(gòu)瘤為良性腫瘤，多見于3歲以下的幼兒，腫瘤可非常巨大，鏡下由不同比例的疏松結(jié)締組織和膽管構(gòu)成[2]。本例患者血清AFP水平較低，乙肝恢復(fù)期，且無肝硬化病史，組織學符合上皮型成人型肝母細胞瘤。

3.4 治療及預(yù)后

兒童肝母細胞瘤目前的標準治療方法是手術(shù)和化療相結(jié)合，對于不能切除的腫瘤，肝移植也是一個可行的治療方案。但成人肝母細胞瘤十分罕見，目前并未制訂規(guī)范化的治療方案，大部分學者認為手術(shù)切除聯(lián)合化療仍是成人肝母細胞瘤治療最有效的方式，化療可用于術(shù)前的手術(shù)減容和術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)以及手術(shù)無法切除的腫瘤。而成人肝母細胞瘤中，肝移植則是禁忌癥[9]。對于小直徑或復(fù)發(fā)的腫瘤局部治療的有效方法包括無水酒精注射、肝動脈化療栓塞術(shù)和射頻治療等。生物治療可以特異性的阻斷腫瘤細胞的某些基因、受體和標記分子，因此誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的藥物也成為HB治療的新方向[10]。成年人肝母細胞瘤不同于嬰幼兒，具有病程短、進展快、惡性程度高、對化療藥物不敏感、誤診率高、預(yù)后差等特點，成人肝母細胞瘤的生存率為63%-67%[11]。預(yù)后與腫瘤部位，大小，是否完全切除，術(shù)前化療敏感性，診斷時血清AFP水平，臨床分期和病理類型有關(guān)[12]。目前本病例報道例數(shù)較少，沒有循證的治療指導(dǎo)和預(yù)后預(yù)測，因此早期診斷,盡早手術(shù)切除，術(shù)后緊密隨訪的綜合治療措施仍是目前提高生存率的主要手段。