范克浩，李穎珍，王青青，王智君，康玲伶

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，河北 承德 067000)

0 引言

阿替普酶靜脈溶栓是急性缺血性卒中最有效的治療方法之一，已被我國和許多國家指南推薦，但目前溶栓治療的比例仍然很低。我國指南對輕型非致殘性卒中、癥狀迅速改善的卒中患者可在充分評估前提下考慮靜脈溶栓治療，因此對輕型卒中是否積極溶栓效果尚未明確。部分研究表明，30%的患者在輕度中風后3個月內會出現(xiàn)嚴重殘疾[1]，提示應重視對該類患者的關注。有研究認為溶栓治療可為輕度急性缺血性卒中患者帶來獲益[2,3]。但一些研究顯示溶栓患者在90天內沒有增加良好功能結果[4,5]。因此，仍存在觀點不一致。本研究通過meta分析評價輕型缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后給予阿替普酶的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Cochrane Library、web of science等數(shù)據(jù)庫。以“輕型卒中、輕型缺血性卒中、輕型；阿替普酶、靜脈溶栓、溶栓、重組組織型纖維蛋白酶原激活劑”為中文關鍵詞或主題詞進行文獻檢索。以“mild、minor、cerebral infarction、ischemic stroke、alteplase、thrombolytic therapy、t-PA、intravenous thrombolysis”等為英文詞匯，采用主題詞與自由詞結合的方式進行。檢索時限均為從建庫至2020年12月。

1.2 納入標準

(1)文獻內容為輕型卒中阿替普酶靜脈溶栓的隨機對照研究；

(2)觀察組給予阿替普酶治療，對照組為抗血小板聚集治療；

(3)結局指標：提供以下至少一種結局指標1)溶栓后發(fā)生出血性事件 包括癥狀性出血、無癥狀性出血；2)90天后NIHSS評分；3)溶栓后90天良好的預后結局 采用MRS，0-2為良好預后。

1.3 排除標準

(1)非隨機對照，病例報告，重復發(fā)表，綜述；

(2)研究內容不符。

2 方法

2.1 文獻篩選與資料提取

由兩名研究人員按照入選標準嚴格篩選。如遇意見分歧，則進行意見討論或由第三方協(xié)助評判。提取相應研究內容，其內容主要包括：(1)文獻題目、第一作者、發(fā)表年份；(2)樣本量、年齡、性別、NIHSS評分、MRS評分；(3)結局指標數(shù)目。

2.2 統(tǒng)計方法

采用Rev Man 5.3軟件進行分析，采用敏感性分析進行異質性檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型分析。若各研究間存在統(tǒng)計學異質性，則采用隨機效應模型分析。計算各因素比值比和95%可信區(qū)間。最終繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2.3 結果

2.3.1 文獻檢索情況

通過檢索出917篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入8篇文獻。具體篩選流程見圖1，基本情況見表1。

2.3.2 出血事件

本次研究的8篇文獻經(jīng)過異質性檢驗I2=0%，且Q檢驗的P=0.95，提示本次研究所選的文獻之間的異質性不具有統(tǒng)計學意義，選擇固定效應模型進行meta分析。固定效應的meta分析，匯總的RR值為3.22，95%的置信區(qū)間1.49-6.97，具有統(tǒng)計學意義，Z=2.91，P=0.003提示溶栓組的出血事件高于非溶栓組見圖2。

2.3.3 90d后NIHSS評分

本次研究的4篇文獻經(jīng)過異質性檢驗I2=95%，且Q檢驗的P＜0.1，提示本次研究所選的文獻之間的異質性具有統(tǒng)計學意義，選擇隨機效應模型進行meta分析。隨機效應的meta分析，匯總的MD值為3.22，95%的置信區(qū)間-1.76-0.15，不具有統(tǒng)計學意義，Z=1.65，P＞0.05提示溶栓組與非溶栓組改善神經(jīng)功能差異不明顯，見圖3。

2.3.4 90天預后情況

圖1 篩選流程圖

本次研究的6篇文獻經(jīng)過異質性檢驗I2=69%，且Q檢驗的P=0.007，提示本次研究所選的文獻之間的異質性具有統(tǒng)計學意義，需要進行異質性查找。對本次研究的6篇文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Pooja對異質性影響較大，去掉該研究后對剩余5篇文獻進行敏感性分析結果提示不存在異質性(I2=0%，P=0.93)采用固定效應進行分析。固定效應的meta分析，匯總的RR值為4.16，95%的置信區(qū)間2.60-6.64，具有統(tǒng)計學意義，Z=5.96，P＜0.05提示溶栓組的90天預后良好結局優(yōu)于非溶栓組，見圖4。

2.3.5 偏倚檢驗

通過繪制漏斗圖檢驗本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱意味著不存在發(fā)表偏倚，本次研究對固定效應分析檢驗不存在發(fā)表偏倚，見圖5。

表1各研究基本情況

圖2 出血事件森林圖

圖3 90dNIHSS評分森林圖

圖4 90d良好預后森林圖

圖5 漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚

3 討論

我國目前溶栓比例不高，且國外研究發(fā)現(xiàn)，由于對出血風險的擔憂，符合時間窗內的輕度或癥狀迅速改善的患者未能及時治療[6]，也包括一些忽視中風癥狀，未能在rt-PA時間窗內入院[7]。部分研究排除了輕微神經(jīng)功能缺損或癥狀迅速改善的患者[2,8]，因此，關于輕度卒中溶栓風險/獲益比的隨機試驗證據(jù)有限。

本研究結果顯示應用溶栓治療后增加了急性卒中患者出血風險，且具有統(tǒng)計學意義。在溶栓結局方面，NINDS顯示治療后36小時內出現(xiàn)癥狀性腦出血的受試者的發(fā)生率為0%至4%，PRISMS顯示患有sICH比例(3.2%)接受阿替普酶VS(0)接受阿司匹林。Ameer E觀察到在中風癥狀出現(xiàn)后3小時內接受靜脈注射rt-PA治療的群體中臨床結果有所改善，只有一名患者有癥狀性出血，沒有無癥狀性出血[9]。在接受治療的19名患者中，有4名患者(21%)觀察到缺血性病變的無癥狀出血性轉化而沒有占位效應。接受靜脈溶栓治療的患者均未診斷出實質性出血。在所有接受治療的患者中，均未觀察到神經(jīng)系統(tǒng)惡化[10]。目前關于溶栓后出血風險的結果仍存在不一致，有學者認為rt-PA治療與表現(xiàn)為輕度癥狀的急性腦缺血患者的良好預后獨立相關，并強調了這種治療的低風險特征，可能提示溶栓出血的風險是低的[2]。本研究存在年齡組偏高人群，Heushmann等人[11]表明，接受靜脈注射t-PA治療的55歲以下患者的腦出血率隨著年齡的增長而增加[12]。最初的NINDS試驗僅包括44名年齡大于80歲的患者，溶栓組(n=25)和非溶栓組(n=19)的結果幾乎相同，另一項97名年齡大于80歲的患者的數(shù)據(jù)也不支持常規(guī)溶栓治療。但其他一些研究表明高年齡組人群可獲得受益[13-15]。因此，老年組溶栓的益處有待進一步驗證。

本文關于90d后NIHSS評分的4篇文獻結果分析存在異質性，分析其原因可能來自于組間評分差異。目前關于輕型卒中定義尚未統(tǒng)一，輕度或快速改善癥狀的標準也很弱，通常被定義為孤立的感覺喪失、共濟失調、面癱或構音障礙[16]。在研究中，輕度中風最常見的定義是臨床缺陷，在美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)上定義為最高3或5分[17]。這種定義的不確定為這些群體研究提供了動力，但也造成了它的一個局限性。本研究對遠期預后顯示結局良好，一項對4333名患者的meta分析也顯示出溶栓治療可以改善功能預后[18]，但部分研究顯示阿替普酶治療并未增加90天時良好功能結果[4,15]，有研究認為不良預后有可能是由于患者再次中風、在當前中風中出血或在此期間出現(xiàn)另一個非神經(jīng)原因導致的殘疾[13]。有人認為，在輕度中風癥狀的情況下，不應停止溶栓治療，因為這些患者中的許多人的預后比預期的差，而且這些患者出現(xiàn)出血并發(fā)癥的風險可能較低[19]。對sICH的擔憂不應成為對癥狀輕微的患者停止溶栓的理由，未接受治療的患者中有很高比例在出院時沒有獲得良好結果，這也強調了rt-PA治療在輕度中風患者中的重要性。

本研究文獻對輕型卒中定義可能存在組間差異，所選文獻大多為國內發(fā)表，缺乏大樣本隨機對照試驗，沒有嚴格評價文獻研究質量，可能存在選擇偏倚及其他潛在的混雜偏倚。