薛橋臻，李敬敬

(1.北京市延慶區(qū)醫(yī)院(北京大學第三醫(yī)院延慶醫(yī)院)檢驗科，北京 102100；2.保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌實驗室，河北 保定 071000)

0 引言

消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]在全球范圍內(nèi)均具有很高的發(fā)病率，尤其是在發(fā)展中國家，隨著生活水平的不斷提高，生活和工作壓力的加大，其發(fā)病率有逐年升高且逐步年輕化的趨勢。眾所周知，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床治療中，腫瘤細胞的分化程度及病理分期是決定患者手術(shù)方式的主要因素，同時對患者術(shù)后生存率的高低有著重要影響。例如結(jié)直腸癌[2]，其原位癌根治術(shù)后的5年生存率達90%，局部切除術(shù)后的5年生存率下降為70%，而發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移時姑息性手術(shù)后的5年生存率僅為13%，所以消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷和惡性程度的預測是臨床治療及改善預后的關鍵。腫瘤標志物[3-4]是由腫瘤細胞本身代謝或者機體為了對腫瘤進行應答而產(chǎn)生的一種物質(zhì)，可于病程早期出現(xiàn)在腫瘤患者的血液、尿液或身體組織中，對于惡性腫瘤的早期篩查診斷、治療方式的選擇等方面均起著至關重要的作用。細胞角質(zhì)素片段19(Cyfra21-1)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標志物，對于非小細胞肺癌[5]具有良好的診斷靈敏度和特異度。近期研究發(fā)現(xiàn)[6]，Cyfra21-1在確診的消化道系統(tǒng)患者血清中也有不同程度的升高，但具體的診斷效能如何尚需進一步的分析研究，本研究通過檢測消化系統(tǒng)腫瘤患者的腫瘤標志物，進一步分析Cyfra21-1對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能及惡性程度預測的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2018年3月至2020年1月于我院確診的消化系統(tǒng)腫瘤患者110例為觀察組，年齡32～84歲，平均(62.36±11.13)歲，其中胃癌30例、直腸癌31例、結(jié)腸癌27例、胰腺癌8例、原發(fā)性肝癌7例、腫瘤3例、膽管癌3例、膽囊癌1例。腫瘤患者的TNM分期：Ⅰ期患者26例、Ⅱ期患者30、Ⅲ期和Ⅳ期患者分別為28例和26例。腫瘤細胞的分化程度：高中分化患者68例，低分化患者42例。同時期于我院就診的消化系統(tǒng)良性病變患者90例作為對照組，年齡18～85歲，平均年齡(55.75±16.16)歲，其中胃腸炎37例、胃腸息肉30例、腸梗阻10例、胃腸間質(zhì)瘤3例、胰腺炎3例、膽囊結(jié)石伴膽囊炎3例、肝囊腫2例、肝血管瘤1例、結(jié)腸黑病變1例。觀察組納入標準：于我院首診確診為消化系統(tǒng)惡性腫瘤，并有明確術(shù)后病理分期結(jié)果的病人。排除標準：①以前有惡性腫瘤病史的患者；②有嚴重臟器功能衰竭的患者；③沒有明確病理結(jié)果的患者；④已經(jīng)接受過治療的消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者。兩組患者均已簽署知情同意書，自愿參與研究。

1.2 檢測方法

受試者均于晨起空腹狀態(tài)下抽取靜脈血3.0mL，血液標本于采集后2 h內(nèi)送檢，以5000r/min轉(zhuǎn)速離心10分鐘分離血清，采用電化學發(fā)光儀(RocheCo-bas601)以及配套試劑對血清 Cyfra21-1、CEA、CA199、CA125、CA724進行檢測，測定方法嚴格按照說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料經(jīng)Kolmogorov-Smiynov檢驗為偏態(tài)分布，以四分位數(shù)表示M(P25，P75)，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗，Cyfra21-1和腫瘤細胞分化程度及病理分期的相關性采用Spearman相關性分析，運用Logsitic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合診斷模型，血清腫瘤標志物診斷效能的分析采用受試者工作特征曲線(ROC)，P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組血清中Cyfra21-1的表達水平

觀察組血清中Cyfra21-1的表達水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，結(jié)果見表1。

表1 兩組血清中Cyfra21-1的表達水平比較M(P25,P75)

2.2 Cyfra21-1與消化系統(tǒng)腫瘤分化程度及病理分期的相關性分析

Spearman分析顯示，Cyfra21-1與腫瘤的病理分期存在較好的相關性(r=0.44，P＜0.05)，而與腫瘤細胞的分化程度相關性較低 (r=0.26，P＜0.05)。

表2 Cyfra21-1水平與腫瘤分化程度及病理分期的相關性分析

2.3 Cyfra21-1和其他常見消化系統(tǒng)腫瘤標志物診斷效能的比較

經(jīng)ROC曲線分析，4種常見消化系統(tǒng)腫瘤標志物CEA、CA125、CA199、CA724與 Cyfra211的 AUC 分別為 0.74、0.63、0.65、0.67、0.73，其中 CEA 和 Cyfra211的 AUC 均大于 0.70，對消化道腫瘤具有較高的診斷效能，見表3。

表3 5種腫瘤標志物對消化系統(tǒng)腫瘤診斷效能的ROC曲線分析

2.4 Cyfra21-1與CA199聯(lián)合檢測可提高對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能

利用Logistic回歸構(gòu)建用于診斷消化系統(tǒng)惡性腫瘤的聯(lián)合診斷模型，結(jié)果顯示CA199和Cyfra21-1被納入模型(表4)，用ROC曲線進一步驗證聯(lián)合診斷模型的預測概率，結(jié)果如表5所示，CA199和Cyfra21-1聯(lián)合后，AUC=0.78，大于其他任何單項指標，其診斷效能進一步提高。

表4 CA199和Cyfra211的Logistic回歸分析

表5 CA199和Cyfra211聯(lián)合預測概率的ROC曲線分析

3 討論

血清腫瘤標志物[7]是由腫瘤本身或宿主微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，在腫瘤發(fā)生初期即可在患者的細胞、組織或體液中被檢測到，且檢測方法簡便無創(chuàng)，對腫瘤患者的早期篩查診斷、病情判斷等具有重要的臨床價值，近年來已被廣泛應用于臨床，CEA、CA199、CA724、CA125是與消化系統(tǒng)惡性腫瘤密切相關的腫瘤標志物，且已有眾多研究證實，如Campos-da-Paz M等[8]的研究表明，CEA不僅是結(jié)直腸癌的推薦預后標志物，可用于腫瘤診斷以及監(jiān)測治療反應，它還可通過多種方式增強結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移潛力。陳夏明等[9]也有研究報道，胃癌患者的CEA、CA199、CA724血清水平與正常對照組相比明顯升高，其聯(lián)合檢測可提高胃癌的診斷靈敏度和特異度，且能有效預測胃癌的臨床分期。同時，CA199[10]也是監(jiān)測和診斷胰腺癌敏感性和特異性最高的指標之一。

Cyfra21-1[11]是細胞角蛋白19的可溶性片段，廣泛存在于正常組織上皮細胞中，當細胞發(fā)生惡化，大量激活的蛋白酶促使細胞角蛋白19溶解并釋放入血，導致血清中Cyfra21-1表達升高。Cyfra21-1最初主要用于非小細胞肺癌[5,12]的檢測，且具有較好的診斷靈敏度和特異度。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Cyfra21-1也是食管癌及胃癌的早期診斷指標之一，血清Cyfra21-1水平與初治原發(fā)食管鱗癌患者TNM分期和細胞分化程度存在等級正相關關系[13]。在Gwak H K[14]等人的研究探討了Cyfra21-1在胃癌中的診斷效能，其研究結(jié)果顯示Cyfra21-1在≥2.0和1.2ng/mL的臨界值時的敏感性分別為50%和78.1%，并且對于胃癌的診斷其ROC曲線下面積為0.978(95%CI：0.964-0.991)，高于 CA199、CA724?？梢娧錍yfra21-1也是較理想的輔助診斷指標，其檢測有利于提高胃癌的檢出陽性率。

為了進一步明確Cyfra21-1對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能，在本研究中，我們對比了Cyfra21-1在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者和良性疾病對照組患者血清中的表達，發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1在消化系統(tǒng)腫瘤患者血清中表達明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，經(jīng)Spearman相關性分析發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1與消化系統(tǒng)腫瘤的病理分期存在良好的相關性(r=0.44)，而與腫瘤細胞的分化程度相關性不大(r=0.26)，進一步的ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cyfra21-1對消化系統(tǒng)腫瘤具有較高的診斷價值(AUC=0.73)，而CA199與Cyfra21-1兩項聯(lián)合分析可進一步提高其診斷效能(AUC=0.78)。本研究證明了Cyfra21-1在整個消化系統(tǒng)惡性腫瘤早期診斷及病理分期預測方面的價值，為臨床發(fā)現(xiàn)和治療消化系統(tǒng)腫瘤提供了又一條重要的參考依據(jù)，當其升高時，臨床醫(yī)生應考慮到消化系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性，但同時需要注意，一些非惡性疾病如腎衰竭[15]、糖尿病[16]等也可引起Cyfra21-1的升高，所以尋找一個明確的界值對于鑒別良惡性疾病至關重要，在本研究中，Cyfra21-1的臨界值為2.65ng/mL時，診斷靈敏度和特異度分別為64%，77%，AUC=0.73，對于消化系統(tǒng)惡性腫瘤顯示出較好的診斷效能，但由于本研究觀察組中收集的病例數(shù)量有限，且各類腫瘤病例數(shù)量不均，可能會對Cyfra21-1的診斷界值的確定存在一定影響，仍需更進一步的研究對此進行明確。

總之，腫瘤標志物的檢測對消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期診斷和治療具有重要的參考價值，在臨床發(fā)現(xiàn)和診斷惡性腫瘤中具有重要的作用，但目前的腫瘤標志物尚存在各種各樣的缺陷，仍需不斷尋找具有更高診斷效能的標志物，并輔以內(nèi)鏡及影像學方面的檢測結(jié)果，來實現(xiàn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療。