陳思凡，曾玲蕓，劉婷，劉鐵榜

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)深圳臨床精神衛(wèi)生臨床學(xué)院，廣東 深圳 518118；2. 深圳康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518118；3. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000)

0 引言

睡眠障礙是抑郁障礙的危險(xiǎn)因素[1]，睡眠障礙，尤其是特征性的早醒，是抑郁障礙的癥狀之一，改善抑郁障礙患者的睡眠障礙有助于抑郁癥狀的改善[2-5]，抑郁緩解后殘留睡眠障礙則增加患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6-8]，且睡眠障礙增加抑郁障礙患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)[9]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療因其肯定的抗抑郁療效，已被用于抑郁障礙的臨床治療，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一項(xiàng)非侵入性的腦調(diào)控技術(shù)，可能通過改變局部皮層的活動(dòng)性調(diào)節(jié)覺醒和睡眠的“自上到下”控制[7,10]改善抑郁障礙患者睡眠障礙。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療聯(lián)合抗抑郁藥改善抑郁障礙患者睡眠障礙的療效國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[11-14]，觀察到的顯效時(shí)間常在3-6周，與抗抑郁治療藥物的起效時(shí)間相近，因此，本研究回顧并比較住院患者在入院抗抑郁治療2周內(nèi)未聯(lián)合接受5次重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療和10次重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，并比較不同劑量與單純抗抑郁治療的對(duì)改善抑郁障礙患者睡眠的療效。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2019年12月1日至2020年11月31期間在深圳市某三甲精神?？埔钟粽系K科住院治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡14歲及以上，男女不限；由一名精神科主治醫(yī)師和一名精神科副主任或以上職稱的醫(yī)師依據(jù)ICD-10明確診斷為符合ICD-10抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷條目為ICD-10編碼F32、F33下任意子條目，包括首次抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)性抑郁；有完整的基線(入院時(shí))和入院2周的漢密爾頓抑郁量表評(píng)估；聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療患者無經(jīng)顱磁刺激禁忌癥，且有完整的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有嚴(yán)重的軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病及由甲狀腺疾病或其他軀體疾病所致的精神障礙；排除因使用或?yàn)E用精神活性物質(zhì)或非依賴性物質(zhì)所致的抑郁，或心因性抑郁；排除共病強(qiáng)迫障礙、精神分裂癥、人格障礙或物質(zhì)濫用或成癮；排除體內(nèi)置入異物者，如：置入心臟起搏器及置入血管支架、顱內(nèi)有金屬異物、顱內(nèi)有血管支架、顱內(nèi)有其他材料異物或白內(nèi)障晶體替換術(shù)后；排除入院前后2周內(nèi)聯(lián)合改良電休克治療(MECT)；排除入院前2周內(nèi)接受規(guī)律重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療；排除妊娠和哺乳期婦女；排除有癲癇發(fā)作史患者。

1.2 研究方法

回顧患者對(duì)象的一般資料，臨床抗抑郁治療方案，入院2周聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療次數(shù)，入院時(shí)及入院2周的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分，采用第4、5和6項(xiàng)的總分評(píng)估患者的睡眠障礙。

1.2.1 rTMS治療

治療方案符合以下任意一種：左側(cè)高頻rTMS：定位于左DLPFC，頻率10Hz，刺激強(qiáng)度為80%-120%運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)，每次治療的總脈沖數(shù)為1000；右側(cè)低頻rTMS：定位于右DLPFC，頻率1Hz，刺激強(qiáng)度為80%-120%MEP，每次治療的總脈沖數(shù)為900；左側(cè)iTBS：定位于左DLPFC，5Hz基礎(chǔ)節(jié)律，每200ms1個(gè)包涵3個(gè)50Hz脈沖的短陣刺激，以8秒(s)為間隔進(jìn)行持續(xù)2s的間歇短陣脈沖刺激，強(qiáng)度60%-120%MEP，每次治療的總脈沖數(shù)為600；右側(cè)cTBS，定位于右DLPFC，5Hz基礎(chǔ)節(jié)律，每200ms1個(gè)包涵3個(gè)50Hz脈沖的短陣刺激，強(qiáng)度60%-120%MEP，持續(xù)刺激，每次治療的總脈沖數(shù)為600；左側(cè)高頻rTMS+右側(cè)低頻rTMS，左側(cè)每次治療的總脈沖數(shù)為1000，右側(cè)每次治療的總脈沖數(shù)為900；左側(cè)iTBS+右側(cè)cTBS，每次治療的總脈沖數(shù)為600。

基于已有研究對(duì)rTMS可產(chǎn)生長(zhǎng)久療效的次數(shù)[15]及推薦用以評(píng)估有無應(yīng)答的治療次數(shù)[16]，按研究對(duì)象在入院2周聯(lián)合rTMS治療的次數(shù)研究對(duì)象分為A組：未聯(lián)合rTMS或rTMS治療次數(shù)＜5次；B組：rTMS治療次數(shù)≥5次且＜10次；C組：rTMS治療次數(shù)≥10次。

1.2.2 藥物治療方案

統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象的抗抑郁治療方案，并參考既往研究抗抑郁藥物劑量等效換算方法[17]，以氟西汀40毫克/天(mg/d)作為等效標(biāo)準(zhǔn)，采用已在單相抑郁單藥抗抑郁治療的隨機(jī)雙盲、靈活劑量實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)其最優(yōu)劑量等效的方法[18,19]，進(jìn)行抗抑郁藥物劑量等效換算。等效劑量為：鹽酸氟西汀40mg/d，相當(dāng)于草酸艾司西酞普蘭18mg/d，鹽酸舍曲林98.5mg/d，鹽酸曲唑酮401.4mg/d，馬來酸氟伏沙明143.3mg/d，鹽酸安非他酮348.5mg/d，阿戈美拉汀53.2mg/d，米氮平50.9mg/d，鹽酸氯米帕明116.1mg/d，氫溴酸伏硫西汀44mg/d，鹽酸度洛西汀42mg/d和鹽酸文拉法辛149.4mg/d。

1.2.3 評(píng)估工具

漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(Hamilton depression scale，HAMD-17)：是可用于評(píng)估抑郁障礙總體癥狀的量表，由Hamilton編制(1960年)[20]，是一種他評(píng)量表，有總項(xiàng)目不同各個(gè)版本，在國(guó)內(nèi)外已被普遍用于評(píng)定抑郁障礙患者抑郁的嚴(yán)重程度，同時(shí)可作為治療后的療效評(píng)估工具，中文版漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)已被證實(shí)在抑郁障礙人群中有良好的信度和效度[21]，包括 5 類因子：第 10、11、12、13、15 和 17 項(xiàng)共同組成“焦慮/軀體化因子”；第16項(xiàng)為“體重減輕因子”；第2、3和9項(xiàng)共同組成“認(rèn)知障礙因子”；第1、7、8和14項(xiàng)共同組成“遲緩因子”；第4、5和6項(xiàng)共同組成“睡眠障礙因子”[22]。

研究回顧研究對(duì)象17項(xiàng)版本的漢密爾頓抑郁量表在基線和治療2周后的HAMD評(píng)分。

1.2.4 療效評(píng)估

使用HAMD-17睡眠障礙因子在2周后的減分評(píng)估改善睡眠的療效。

使用HAMD的減分率評(píng)估抗抑郁療效，HAMD-17項(xiàng)治療前后的減分率=(治療前HAMD總分-治療后HAMD總分)/(治療前HAMD總分)×100%，治療后的減分率依據(jù)以下：＞75%為基本痊愈，50%-75%為(不包括50%)顯效，25%-50%(不包括25%)為好轉(zhuǎn)，≤25%為無效[23]，評(píng)估療效。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，分類變量使用卡方檢驗(yàn)比較組間差異，連續(xù)變量滿足參數(shù)檢驗(yàn)使用單因素方差分析比較組間差異，否則使用非參數(shù)檢驗(yàn)比較組間差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究總計(jì)納入研究對(duì)象61例，其中男性19例(31.1%)，女性 42例 (68.9%)(χ2=8.672，r=0.003)，年齡 14-71歲，平均年齡為(35.39±17.541)歲，平均病程為(4.92±6.32)年。A組：男6例，女18例，平均年齡(33.33±18.16)歲，平均病程(4.08±5.07)年；B組：男4例，女15例，平均年齡(34.47±17.58)歲，平均病程(4.71±4.62)年；C組：男9例，女9例，平均年齡(39.11±17.06)歲，平均病程(6.27±8.96)歲。三組組間一般資料無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(r＞0.05)，詳見表1。

2.2 rTMS治療情況

B組19例，16例接受左側(cè)高頻rTMS，1例接受右側(cè)低頻rTMS，1例接受左側(cè)iTBS，1例接受左側(cè)高頻聯(lián)合右側(cè)低頻rTMS。C組18例，16例接受左側(cè)高頻rTMS，1例接受右側(cè)低頻rTMS，1例接受左側(cè)高頻聯(lián)合右側(cè)低頻rTMS。

2.3 rTMS療效

治療前睡眠障礙得分為：A組(4.13±1.99)分、B組(4.00±1.92)分、C組(4.89±1.28)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.365，r=0.263)。治療前HAMD總分為：A組(25.08±8.54)分、B組(25.00±6.68)分、C組(26.72±6.25)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.329，r=0.721)。

治療后療效分析顯示三組睡眠障礙減分為：A組(2.42±1.61)分，B組(1.95±2.09)分，C組(3.44±1.62)分，C組有顯著的睡眠改善(F=3.433，r=0.039)，事后檢驗(yàn)仍提示顯著差異(r=0.013)。睡眠障礙因子減分平均分與HAMD其他因子減分平均分間相關(guān)性分析提示，睡眠的改善與焦慮/軀體化和遲滯的改善顯著正相關(guān)，詳見表2。

三組治療后抗抑郁療效，顯示治療2周后聯(lián)合rTMS的B組和C組均有3例基本痊愈，未聯(lián)合rTMS組無基本痊愈，但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=7.801，r=0.241)，詳見表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合10次rTMS有助于在2周內(nèi)改善抑郁障礙患者睡眠紊亂。睡眠障礙和抑郁障礙有復(fù)雜的雙向互相影響關(guān)系，睡眠與情緒互相影響，睡眠障礙是抑郁障礙的危險(xiǎn)因素之一，抑郁障礙患者的睡眠紊亂是抑郁癥狀的表現(xiàn)之一，也是重度抑郁障礙致殘的突出表現(xiàn)之一[24]。

Dieter Riemann等整合前人研究認(rèn)為抑郁障礙的睡眠紊亂可能無三種神經(jīng)病理機(jī)制有關(guān)：抑郁癥患者在整個(gè)睡眠-覺醒周期中基本上行覺醒系統(tǒng)的持續(xù)過度活躍可能與清醒時(shí)的警覺性增高和睡眠連續(xù)性被打斷有關(guān)[25]；包括杏仁核和腹側(cè)前扣帶回皮層(ventral anterior cingulate cortex，ACC)在內(nèi)的腹側(cè)情感系統(tǒng)的持續(xù)過度活躍可能與情緒紊亂有關(guān)，也與抑郁癥患者特征性的快速眼動(dòng)睡眠增強(qiáng)有關(guān)[26]；整個(gè)睡眠-覺醒周期中，包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)在內(nèi)的背側(cè)執(zhí)行系統(tǒng)的活動(dòng)減低可能與抑郁障礙的執(zhí)行功能減退和慢波睡眠的減少有關(guān)[7]。

表1 研究對(duì)象一般資料

表2 睡眠障礙因子與HAMD其他因子減分的相關(guān)性分析

表3 三組間抗抑郁療效比較

對(duì)抑郁患者重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可能通過調(diào)節(jié)短期的突觸可塑性[27]，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)傳遞，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的自主活動(dòng)節(jié)律(左側(cè)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激使重要抑郁患者快動(dòng)眼睡眠α頻率減少[24])，改善局部腦區(qū)的灌注水平，調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性(降低左背外側(cè)前額葉病理性活躍及提高右背外側(cè)前額葉病理性抑制)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的連接等途徑使大腦皮層活動(dòng)正常話、改善抑郁癥狀從而調(diào)節(jié)抑郁障礙的睡眠紊亂[28]。

抑郁障礙與睡眠障礙之間，睡眠紊亂可視為抑郁障礙的癥狀之一，睡眠障礙可對(duì)患者的情緒產(chǎn)生影響，導(dǎo)致抑郁情緒進(jìn)一步加重或持續(xù)難以緩解，兩者存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系。因此重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)抑郁障礙患者睡眠紊亂的改善與其抑郁病情緩解的關(guān)系同樣難以明確，本研究觀察到在急性期2周聯(lián)合10次以上rTMS治療存在更好的改善睡眠療效，與臨床觀察到抑郁障礙患者入院后即聯(lián)合rTMS約接受10-15次rTMS治療后患者主訴明顯睡眠改善的現(xiàn)象基本符合，與Bi-Yong Qin[14]等的研究結(jié)論相似。10次rTMS顯示出更好的改善睡眠療效，符合rTMS的劑量與療效相關(guān)性特征[16,29]。睡眠改善與焦慮/軀體癥狀改善和遲滯改善顯著正相關(guān)，但本研究未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合rTMS有更好的抗焦慮療效，不同于Ling Zhang等報(bào)道的聯(lián)合rTMS可有效改善抑郁障礙的軀體和精神焦慮癥狀[30]。研究未觀察到更好的抗抑郁療效，與Jerome Brunelin[31]等的大型多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)(N=170，18個(gè)研究中心)和Uwe Herwig[32]等的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(N=127)研究結(jié)論相符，與Paul E. Croarkin[33]等在青少人群中開放標(biāo)簽實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致。與次相反，Rohit Verma[34]等和B.Dell’Osso[35]等的研究肯定了聯(lián)合rTMS對(duì)難治性抑郁(藥物反應(yīng)差)的療效。

本研究的不足之處為研究樣本量較小(N=61)；本研究中主要治療方案為左側(cè)高頻rTMS(1000脈沖/次)，每次治療脈沖總數(shù)低于Jean-Pascal Lefaucheur等人的最新循證指南推薦最佳值1200-1500脈沖/次[29]；總治療次數(shù)較小未達(dá)最大獲益劑量，以5次作為是否接受rTMS治療分組依據(jù)，治療次數(shù)低于Kfir Feffer[16]等推薦的10次評(píng)估有無應(yīng)答；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激以左側(cè)高頻方案為主，無法討論不同方案的療效差異；藥物劑量等量換算，難以排除不同藥物、聯(lián)合用藥對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響；本研究為回顧性研究，因此不能遵循隨機(jī)、對(duì)照、雙盲原則，研究結(jié)論難以避免非隨機(jī)化和其他因素所帶來的偏倚。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的療效具有劑量依賴特點(diǎn)，采用經(jīng)典左側(cè)高頻rTMS方案時(shí)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)調(diào)控專業(yè)委員會(huì)電休克與神經(jīng)刺激學(xué)組的專家團(tuán)隊(duì)推薦4-6周治療為一療程治療[36]，AlissonP. Trevizol等人推薦26-28次rTMS治療更可能讓抑郁障礙患者獲得最大收益，每次治療最佳值為1200-1500脈沖[37]。短陣脈沖刺激每次治療時(shí)間更短，加速方案每日治療多次，可以讓患者盡早完成總治療脈沖劑量，神經(jīng)導(dǎo)航定位技術(shù)靶區(qū)干預(yù)更精準(zhǔn)，副作用更小，未來rTMS治療方案的探究需要進(jìn)一步的RCT研究控制藥物等其他因素影響后，進(jìn)一步縱向探究急性期聯(lián)合各rTMS方案、不同參數(shù)及不同定位方法下的療效，縱向的精準(zhǔn)個(gè)體化重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療方案及不同參數(shù)的療效差異研究有助于未來進(jìn)一步提高rTMS的治療療效，增加患者獲益。