任亮亮，王馨悅，孔 飛，趙 洋，張明智，李 玲

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052; 2.鄭州大學醫(yī)學院，河南 鄭州 450052)

淋巴瘤是較為常見的血液系統(tǒng)腫瘤，具有較大的異質性[1-2]。彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)亞型[3]，在國內約占NHL的50.7%[4]。根據(jù)其細胞起源為：活化的B細胞樣、生發(fā)中心B細胞樣(germinal center B-cell-like lymphoma，GCB)及原發(fā)縱隔B細胞樣淋巴瘤[5]。

對于大多數(shù)新診斷的DLBCL患者來說，利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案治療后可達到完全緩解(complete remission，CR)[6]，但不同病例生存率仍存在很大差異[7]。雖然近幾年嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)為這些患者帶來了希望，但仍有部分患者無法從中獲益[8]。對于復發(fā)性難治性DLBCL患者來說，其治療方案有限[9]，故尋找潛在治療方案來改善其預后就顯得尤為重要[10]。

布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)作為B細胞受體途徑的關鍵激酶，對于B細胞成熟和激活至關重要[11-12]。而依魯替尼是一種有效的，可口服的BTK的不可逆有效抑制劑，并于2013年、2014年在套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病中獲批適應證[13]。Young等[14]在文獻中提到依魯替尼對活化的B細胞樣DLBCL腫瘤具有選擇性毒性。Jiang等[15]同樣認為口服依魯替尼已成為非GCB亞型的進一步治療手段。

目前關于依魯替尼在復發(fā)性難治性DLBCL的臨床研究相對較少，因此本研究通過回顧性研究，探討依魯替尼在治療復發(fā)性難治性DLBCL中的療效評價和安全性評估。

1 資料與方法

1.1 研究對象2018年6月至2020年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的34例應用依魯替尼的復發(fā)性難治性DLBCL患者。男20例，女14例；年齡30～89歲，其中>60歲17例，≤60歲17例；ECOG評分<2分16例，≥2分18例；EB病毒RNA陰性29例，陽性5例；Ki-67指數(shù)<50% 2例，≥50% 32例；乳酸脫氫酶正常14例，升高20例；血β2微球蛋白正常22例，升高12例；B癥狀：有19例，無15例；依魯替尼±利妥昔單抗治療25例，依魯替尼+來那度胺±利妥昔單抗治療9例。納入標準：原發(fā)灶均由高年資病理科醫(yī)師確診其病理組織學類型為DLBCL；經標準二線或二線以上方案治療后失敗或復發(fā)；至少具備一個可測量的病灶；既往未接受過BTK抑制劑治療。排除標準：孕期及哺乳期女性。所有患者均口服依魯替尼1個月以上。本研究經鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準，研究對象或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者均給予依魯替尼口服，140 mg×4片，共560 mg，每天1次，均持續(xù)口服直至疾病進展(progressive disease，PD)或死亡。若患者不可耐受，可將依魯替尼減量至420 mg/次，每天1次，或暫停用藥，暫停用藥時間<1周。每周建議復查血、尿常規(guī)，肝、腎功能。

34例復發(fā)性難治性DLBCL患者。其中25例接受了依魯替尼±利妥昔單抗方案治療。此次治療是否應用利妥昔單抗則取決于該患者在前期治療中是否用足8個周期，應用不足者補足給予8個周期。利妥昔單抗按照體表面積375 mg/m2計算后，用生理鹽水或體積分數(shù)5%葡萄糖溶液稀釋，稀釋后濃度為1 mg/mL，于每個治療周期第1天靜脈滴注至患者體內，密切關注患者輸液反應及過敏反應并積極對癥處理。21 d為1個周期，每2個周期進行1次療效評價。

余9例接受依魯替尼+來那度胺±利妥昔單抗治療，9例患者持續(xù)口服來那度胺，10 mg/次，每天1次，口服3周停服1周。依魯替尼和利妥昔單抗應用原則同上。

1.3 隨訪及觀察指標采用電話隨訪，隨訪截止日期為2020年6月。每2個治療周期進行療效評估，根據(jù)WHO近期療效評價標準將近期療效分為CR、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、PD。以CR+PR計算客觀緩解率(objective response rate，ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)。遠期療效評估指標為疾病無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和總生存時間(overall survival，OS)。PFS是指首次服用依魯替尼至PD或死亡的時間。OS則為首次服用依魯替尼至任何原因死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 24.0進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Cox回歸模型分析影響復發(fā)性難治性DLBCL患者PFS及OS的因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效34例復發(fā)性難治性DLBCL患者中，5例患者達到CR(14.7%)，2例患者達到PR(5.9%)，9例患者達到SD(26.4%)，ORR為20.6%,DCR為47.1%。

2.2 遠期療效34例復發(fā)性難治性DLBCL患者中位PFS為13.000個月(95%CI：7.282～18.718),中位OS為14.000個月(95%CI：7.990～20.010)。34例患者的PFS和OS生存曲線見圖1。

圖1 34例復發(fā)性難治性DLBCL患者的PFS(左)、OS(右)生存曲線

2.3 不良反應34例復發(fā)性難治性DLBCL患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應主要為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度較為少見。依魯替尼±利妥昔單抗患者皮疹、食欲下降較為常見，依魯替尼+來那度胺±利妥昔單抗患者惡心、乏力較為常見。其中依魯替尼±利妥昔單抗組內有1例患者出現(xiàn)較重的泌尿系出血情況，給予停服依魯替尼同時給予止血藥物應用，3 d后患者血尿消失，給予觀察2 d后繼續(xù)口服依魯替尼并動態(tài)觀察。見表1。

表1 34例復發(fā)性難治性DLBCL患者用藥期間的不良反應 n(%)

2.4 預后因素分析Cox回歸模型單因素分析發(fā)現(xiàn)，影響患者PFS的獨立不良預后因素為ECOG評分≥2分，影響OS的因素暫未觀測到。見表2。

表2 34例復發(fā)性難治性DLBCL患者的生存預后因素分析

3 討論

由于DLBCL高度的異質性及復雜的基因分型[16]，使其很難達到良好的臨床療效[17]。標準的一線利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松方案治療后5 a生存率為50%～75%[18]，仍有部分患者無法從中獲益。有研究[19]證實，復發(fā)性難治性DLBCL患者中位生存時間僅為4～6個月。故改善復發(fā)性難治性DLBCL預后成了現(xiàn)在許多研究的熱點。近些年來，研究[20]發(fā)現(xiàn)共價BTK抑制劑依魯替尼對多種B細胞惡性腫瘤高度有效。

Hou等[21]團隊于2020年對依魯替尼治療DLBCL相關情況進行了Meta分析，結果發(fā)現(xiàn)，依魯替尼治療復發(fā)性難治性DLBCL患者的ORR和CR率分別為49.7%和27.7%。在臨床上，確實觀察到依魯替尼內在的和獲得性的耐藥問題。Dobrovolsky等[22]發(fā)現(xiàn)，大約有1/3的套細胞淋巴瘤患者對依魯替尼無反應。對于有反應的患者，獲得性抗性會迅速出現(xiàn)，阻止依魯替尼與BTK形成共價鍵，并顯著降低其效價，導致中位疾病無進展生存時間較短[23]。因此，聯(lián)合療法是否會影響甚至改變依魯替尼的耐藥性或直接增加其療效，這些是我們今后的研究重點。

Goy等[24]在2019年發(fā)起的一項有關“依魯替尼+來那度胺+利妥昔單抗在復發(fā)性難治性DLBCL中應用”相關臨床試驗，其結果為：非GCB DLBCL患者的ORR為65.0%(CR率41.0%)，復發(fā)性(16例)和繼發(fā)難治性(27例)患者的ORR分別為69.0%和56.0%。這一結果表明：依魯替尼對非GCB DLBCL患者更加敏感。值得驚喜的是，在本回顧性研究中，依魯替尼+來那度胺+利妥昔單抗方案有6例患者，4例患者為非GCB DLBCL，但本研究病例數(shù)目較少，應繼續(xù)收集相關報道，并適當擴大病例數(shù)，以尋求更多的證據(jù)來證明依魯替尼+來那度胺+利妥昔單抗方案在治療復發(fā)性難治性DLBCL患者中的療效。

本研究34例患者中，CR為14.7%，PR為5.9%，SD為26.4%，7例患者達到ORR(20.6%)，16例患者達到DCR(47.1%)。與實體瘤比較，淋巴瘤更在意的是有無CR，這對于患者預后評估尤為重要。但對于復發(fā)性難治性DLBCL患者來說：有30%左右DLBCL患者會出現(xiàn)復發(fā)，而且一線治療后復發(fā)的患者預后極差[25]，復發(fā)性難治性DLBCL患者亟需新的治療方案；可供復發(fā)性難治性DLBCL選擇的方案本就有限,正如前文所述，CAR-T療法、自體造血干細胞移植這些也難以使得部分患者獲益；本研究中，接受依魯替尼治療后，雖然CR和PR率較低，但就目前復發(fā)性難治性DLBCL治療效果來看，長期得到控制也不失為另一種治療方向，且近期療效尚可。

本研究34例復發(fā)性難治性DLBCL患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應主要為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度較為少見。依魯替尼±利妥昔單抗患者皮疹、食欲下降較為常見，依魯替尼+來那度胺±利妥昔單抗患者惡心、乏力較為常見。

綜上所述，不管依魯替尼單藥方案還是依魯替尼聯(lián)合其他藥物方案都為治療復發(fā)性難治性DLBCL提供了新思路，但仍存在一定局限性。結合前人的相關臨床試驗經驗，仍需要大樣本數(shù)據(jù)進行前瞻性、隨機對照研究驗證結果，針對性進行含依魯替尼方案的研究，選出療效更佳的方案，依魯替尼合并其他藥物能否在復發(fā)性難治性DLBCL治療中發(fā)揮更大潛力，值得未來更有深度的研究。