王凱歌，紀 妹，何南南，趙 曌，李 悅，許鵬琳，劉惠娜

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦產科，河南 鄭州 450052)

妊娠合并惡性腫瘤較為罕見，發(fā)病率約為1‰，其中乳腺癌、宮頸癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病在妊娠期惡性腫瘤中最為常見[1]。惡性腫瘤發(fā)病率隨著年齡增長逐漸增高[2]，近年來隨著女性生育年齡的推遲，妊娠合并惡性腫瘤發(fā)病率不斷上升，妊娠合并宮頸癌是婦產科最常見的妊娠合并惡性腫瘤[3-4]。妊娠合并宮頸癌較為罕見，且臨床表現多缺乏特異性，易與產科疾病混淆，導致其診斷困難，易漏診、誤診。由于妊娠合并宮頸癌的特殊性，國內外關于妊娠合并宮頸癌的共識均建立于小樣本回顧性研究，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，妊娠合并宮頸癌診治困難，對于醫(yī)師、患者均是棘手的問題，尤其是對于有強烈妊娠意愿的患者，如何選擇合理有效的治療方案，何時為治療的最佳治療時機，最優(yōu)化處理患者、胎兒、腫瘤之間的問題，成為妊娠合并宮頸癌治療面臨的巨大挑戰(zhàn)。本文收集了鄭州大學第一附屬醫(yī)院2012年6月至2019年12月收治的32例妊娠合并宮頸癌病例，就其臨床、病理特點、治療方案與預后進行討論，結合文獻探討妊娠合并宮頸癌患者最佳管理方法，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源鄭州大學第一附屬醫(yī)院2012年6月至2019年12月收治的妊娠期或產后6個月內確診的宮頸癌患者資料，通過電話對母兒預后進行隨訪。

1.2 方法通過查閱患者病歷的方法收集相關資料，對患者的臨床資料[年齡、生育史、確診時的妊娠狀態(tài)、主要臨床表現、國際婦產科聯(lián)盟(FIGO，2018)分期、腫瘤大小、終止妊娠的孕周與方式]、病理特點(病理類型、腫瘤分級、組織分化程度、宮頸浸潤深度、脈管浸潤、淋巴結狀態(tài))、治療方案、妊娠結局、新生兒存活狀況及對母兒預后的隨訪進行回顧性分析。

1.2.1 患者評估 所有患者診斷均經宮頸活檢病理證實，且均依照FIGO(2018)宮頸癌分期標準進行分期[2018年之前病例按FIGO(2018)進行分期調整，此文為調整后分期]?；颊呷焉餇顟B(tài)及胎兒情況均根據病史、B超檢查等明確。

1.2.2 隨訪 所有患者在治療結束后均進行電話隨訪，隨訪內容包括患者宮頸、陰道殘端細胞學檢查，必要時行宮頸、陰道殘端組織活檢，盆腔磁共振成像(MRI)，生存信息(無瘤生存期、總生存期)及新生兒結局等，自確診時間起，隨訪截止至2020年6月。

2 結果

2.1 患者基本情況患者確診年齡為23～46(33.9±5.5)歲，其中年齡<35歲者15例(46.87%)；平均孕次為4(1～8)次，平均產次為1(0～4)次，未生產者6例；32例患者中妊娠期診斷23例(71.88%)，平均確診孕周為18+5周(131 d)，其中孕早期10例(31.25%)，孕中期7例(21.88%)，孕晚期6例(18.75%)，產后診斷9例(28.13%)；主要臨床表現為接觸性出血[14例(43.75%)]、妊娠期陰道異常出血[13例(40.62%)]，其余臨床表現有陰道流液、下腹痛等，4例(12.50%)患者無明顯臨床癥狀，于婦科檢查時發(fā)現宮頸異常，遂行宮頸癌篩查，后行陰道鏡檢查及宮頸活檢發(fā)現宮頸癌。

2.2 臨床病理資料根據FIGO(2018)宮頸癌臨床分期標準，32例患者中，Ⅰ期宮頸癌占65.63%(21/32)，Ⅱ期宮頸癌占28.13%(9/32)，Ⅲ期宮頸癌占6.25%(2/32)；主要病理類型為鱗癌，占84.38%(27/32)，其余為腺癌，占15.63%(5/32)；組織分化程度分別為高分化2例(6.25%)，中分化10例(31.25%)，低分化15例(46.88%)，5例(15.63%)分化程度不詳。見表1。

表1 32例妊娠合并宮頸癌患者臨床資料 n

2.3 妊娠結局及治療方式本研究32例妊娠合并宮頸癌患者中，23例于妊娠期診斷，其中孕早期患者10例均經確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，其中6例直接行宮頸癌治療，4例流產后行宮頸癌治療，FIGO分期分別為Ia期1例、Ⅰb期8例、Ⅱa期1例，平均孕周為8+3周；孕中期患者7例，5例經確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，FIGO分期分別為Ⅰb期4例、Ⅱa期1例，平均孕周為18+3周。2例因有強烈的繼續(xù)妊娠意愿，延遲治療至胎兒成熟后終止妊娠，其中1例Ⅰb3期患者確診時孕27+4周，進行紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療控制疾病進展，促胎肺成熟后于孕31+5周行剖宮產終止妊娠并同時行宮頸癌根治術，術后行放、化療，后因腫瘤未控死亡，新生兒預后良好；另1例Ⅱa期患者確診時孕14+2周，進行紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療控制腫瘤進展，促胎肺成熟后于孕30周行剖宮產終止妊娠，剖宮產后行放、化療，治療期間發(fā)現腫瘤多發(fā)轉移放棄治療后死亡，新生兒預后良好。孕晚期患者6例，5例確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，FIGO分期分別為Ⅰb期2例、Ⅱa期2例、Ⅲb期1例，平均孕周為35+6周，1例Ⅲ期患者終止妊娠后堅決拒絕宮頸癌的治療，強烈要求出院，后因疾病進展死亡。產后確診患者9例，確診后均立即行宮頸癌治療。見表2。

表2 32例妊娠合并宮頸癌患者治療方式 n

2.4 術后病理資料32例患者中，25例行宮頸癌根治術，1例行全子宮及雙側附件切除術，1例行腹腔鏡下雙側卵巢移位術，其中淋巴結轉移者1例、宮頸間質浸潤深度>1/2者13例、脈管間隙浸潤者5例，未見宮旁轉移者。見表1。

2.5 生存分析結果截止至2020年6月，32例妊娠合并宮頸癌患者中位隨訪時間為31(0～86)個月，其中存活病例隨訪時間均>12月，1 a累積生存率86.67%。生存曲線如圖1。

圖1 32例妊娠合并宮頸癌患者生存曲線

2.6 隨訪情況

2.6.1 患者結局 截止至2020年6月，患者無瘤生存25例，1例治療期間發(fā)現合并結腸癌并多發(fā)轉移死亡，1例拒絕宮頸癌治療疾病進展死亡，1例疾病復發(fā)病情進展死亡，3例腫瘤未控疾病進展死亡，2例治療中途放棄治療并失訪。

2.6.2 新生兒結局 妊娠期確診患者23例，分娩新生兒9例，均為剖宮產，9例新生兒一般健康狀況良好，產后確診患者9例(包括流產后確診患者3例)，分娩新生兒6例，均為剖宮產，6例新生兒一般健康狀況良好。

3 討論

3.1 妊娠合并宮頸癌的診斷妊娠合并宮頸癌定義尚存在分歧，目前較為廣泛接受的是Sood等[5]提出的概念，即將妊娠期、產褥期及產后6個月內發(fā)現的宮頸癌統(tǒng)稱為妊娠合并宮頸癌。文獻[6]報道，妊娠合并宮頸癌是婦產科最常見的妊娠合并惡性腫瘤，發(fā)病率約為1/10 000～1/1 200。國內文獻[7-8]報道，妊娠合并宮頸癌患者約占同期宮頸癌患者的6/1 000～2/100。在本研究中，32例妊娠合并宮頸癌患者年齡(33.9±5.5)歲，多數為早期患者，占87.50%(28/32)，其中Ⅰ期患者65.63%(21/32)、Ⅱ期患者28.13%(9/32)、Ⅲ期患者6.25%(2/32)，與文獻[9-11]報道相似。臨床表現多為接觸性陰道出血及妊娠期陰道異常出血，其中5例于院外就診時被誤診為先兆流產、前置胎盤等而行保胎、止血等對癥處理，因此，在妊娠期出現陰道出血癥狀時醫(yī)生應警惕宮頸病變的可能，及時行婦科檢查，必要時進行宮頸脫落細胞學篩查。目前認為，孕齡女性在孕前檢查時應進行宮頸癌篩查，孕前1 a內未進行宮頸排癌篩查的女性,在首次產檢時應常規(guī)行宮頸脫落細胞學篩查,若發(fā)現異常,則進應進一步行陰道鏡或(和)宮頸活檢[11]。據文獻[12-13]報道，整個妊娠期行宮頸癌篩查均不會增加早產、流產可能。另外，MRI也是重要的輔助檢查手段，有助于協(xié)助腫瘤分期及評估淋巴結轉移情況。目前尚未發(fā)現在妊娠期行MRI會對胎兒的發(fā)育產生影響[14]。

3.2 妊娠合并宮頸癌的治療妊娠合并宮頸癌較為罕見，目前國內外尚無統(tǒng)一的治療方案，妊娠合并宮頸癌的處理需綜合考慮患者妊娠狀態(tài)、腫瘤FIGO分期、腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)、病理類型及患者與家屬意愿等。無論患者及家屬是否要求繼續(xù)妊娠，治療前均應與其充分溝通，告知其繼續(xù)妊娠相關利弊，結合患者及家屬意愿進行個體化治療。本研究中，妊娠期確診的20例患者一經確診后即終止妊娠開始行宮頸癌的治療，2例選擇延遲宮頸癌的治療，1例終止妊娠后放棄治療，產后確診的9例患者均確診后即刻開始行宮頸癌的治療。下面結合國內外專家共識及相關研究對妊娠合并宮頸癌的處理進行探討。

3.2.1 無繼續(xù)妊娠要求患者的治療 根據患者及家屬意愿，對于無生育要求的妊娠合并宮頸癌患者，妊娠各個階段均可終止妊娠并按照宮頸癌治療指南進行規(guī)范化治療。2018年我國妊娠合并子宮頸癌管理專家共識[13]指出:妊娠20周前發(fā)現Ⅰa2期及以上的子宮頸癌患者,建議及時終止妊娠。2019歐洲腫瘤內科協(xié)會第3次國際共識[15]指出：FIGO分期Ⅱb期及以上、淋巴結轉移陽性及無生育要求的妊娠合并宮頸癌患者原則上建議及時終止妊娠。

3.2.2 有繼續(xù)妊娠要求患者的治療 對于有生育要求的妊娠合并宮頸癌患者，其治療應在最有效治療母體腫瘤和最大化保護胎兒安全中取得平衡，避免母體治療的延誤及早產兒的出生。有國內外研究[13, 16]認為Ⅰa1期患者可延遲至胎兒成熟終止妊娠后再行治療，Ⅰa2～Ⅰb1、腫瘤直徑大小<2 cm、淋巴結轉移陰性的患者，可行單純宮頸切除術或宮頸錐切術，不推薦在妊娠期間進行根治性子宮頸切除術；Ⅰb期以上患者，可行新輔助化療至胎兒成熟。2019歐洲腫瘤內科協(xié)會第3次國際共識[15]中指出：1)對于無淋巴脈管浸潤的Ⅰa1期患者，可行宮頸錐切術治療；2)淋巴脈管受侵的Ⅰa1期，Ⅰa2期及Ⅰb1期，首先應行盆腔淋巴結清掃術，盆腔淋巴結轉移陽性的患者建議終止妊娠，淋巴結陰性的患者可行單純宮頸錐切術或延遲治療至孕22周，孕22周后可選擇新輔助化療控制腫瘤進展或產后延遲治療，期間定期隨訪；3)對于孕周<22周的Ⅰb2期患者，行盆腔淋巴結清掃術，淋巴結陽性患者建議終止妊娠，陰性患者可選擇新輔助化療或延遲治療，或直接新輔助化療；對于孕周≥22周的Ⅰb2期患者，行新輔助化療或產后延遲治療；4)對于孕周<22周的Ⅰb3期患者，若繼續(xù)妊娠，建議新輔助化療；孕周≥22周者，新輔助化療或產后延遲治療。

本研究中，2例患者(1例Ⅰb3期、孕27+4周，1例Ⅱa2期、孕14+2周)強烈要求繼續(xù)妊娠，Ⅰb3期患者行新輔助化療至胎兒成熟后行剖宮產終止妊娠，并同時行宮頸癌手術，術后全量放療并2次化療后發(fā)現病灶多發(fā)轉移死亡；Ⅱa2期患者新輔助化療至胎兒成熟后行剖宮產終止妊娠，術后放、化療，第5次化療后發(fā)現病灶多發(fā)轉移放棄治療，病情進展死亡。截止至隨訪時間，2例新生兒預后良好。

總之，妊娠期的陰道異常出血，應警惕宮頸病變相關問題，臨床醫(yī)師需提高對妊娠合并宮頸癌的警惕性，孕前或首次產檢時的宮頸脫落細胞學檢查應得到重視。對于妊娠合并宮頸癌的治療，需多學科協(xié)作，并根據患者妊娠狀態(tài)、腫瘤FIGO分期、淋巴結狀態(tài)、及患者與家屬意愿等進行個體化的治療。