仲 茜，靳水玲，宗 紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

結(jié)直腸癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第3位，死亡率居第2位[1-3]。近年來，基于基因檢測的結(jié)直腸癌個體化精準(zhǔn)治療在臨床上的應(yīng)用越來越多。人表皮生長因子-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)基因是酪氨酸激酶家族的成員，位于17號染色體上，編碼一長185 000的跨膜蛋白，通過與其配體結(jié)合激活。2%～6%的晚期結(jié)直腸癌患者存在Her-2基因突變[4-6]，其低突變率限制了相關(guān)治療方案的研究。Her-2基因在其他惡性腫瘤中，如乳腺癌、胃癌等已有充分的研究，最近的研究表明其可作為晚期腸癌的潛在治療靶點[7-10]。曲妥珠單抗是一種針對Her-2靶點的單克隆抗體，用于治療表達(dá) Her-2 的實體瘤，包括乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌[11]。馬來酸吡咯替尼片是我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在治療Her-2陽性晚期乳腺癌患者中顯示出良好的療效。因此為了驗證曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼在晚期結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性，本研究納入了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年3月至2021年2月收治的6例Her-2陽性晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用該方案治療，并對其臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2020年3月至2021年2月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的經(jīng)病理和基因檢測確診的Her-2陽性6例晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料：均為男性；年齡范圍為23～63歲；突變類型：Her-2基因錯義突變1例，拷貝數(shù)擴(kuò)增5例；KRAS基因突變1例，無NRAS及BRAF基因突變者；NRAS及BRAF野生型1例。納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)病理學(xué)確診為結(jié)直腸癌且經(jīng)基因檢測為Her-2陽性，經(jīng)過一線或以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者，患者及家屬同意使用曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼治療并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為具有其他嚴(yán)重疾病或依從性差者。

1.2 治療方法6例患者均接受了曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼治療：曲妥珠單抗首次使用劑量為8 mg/kg，第1天，第2周期及后續(xù)治療給予6 mg/kg,第1天；吡咯替尼320 mg/d，餐后30 min內(nèi)口服，21 d為1周期。

1.3 觀察指標(biāo)根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價近期療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計算客觀緩解率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。對研究對象進(jìn)行隨訪，記錄患者疾病無進(jìn)展生存期以及與治療相關(guān)的不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SAS 9.1.3和GraphPad Prism 8.0進(jìn)行統(tǒng)計分析和相關(guān)統(tǒng)計圖表的繪制，采用Kaplan-Meier法對治療方案的疾病無進(jìn)展生存期進(jìn)行分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效6例患者中，完全緩解1例，部分緩解2例，疾病穩(wěn)定2例，疾病進(jìn)展1例，客觀緩解率為50.00%，疾病控制率為83.33%。評價為PD的1例患者基因檢測結(jié)果為Her-2基因錯義突變，余5例患者均為拷貝數(shù)擴(kuò)增。6例患者中位疾病無進(jìn)展生存期8.26個月(95%CI:0.88～15.65個月)，其中2例患者疾病無進(jìn)展生存期超過1 a，分別為14.25、17.22個月。

圖1 6例患者疾病無進(jìn)展生存曲線

2.2 安全性與治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為腹瀉，Ⅲ度以上不良反應(yīng)僅1例皮疹，所有不良反應(yīng)均可控，無因不良反應(yīng)而暫?；蚪K止治療者。見表2。

表2 6例患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況 n(%)

3 討論

結(jié)直腸癌是全球第3大的惡性腫瘤，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的重要原因，約30%～40%的患者初診時即為晚期結(jié)直腸癌，并且相當(dāng)一部分局限期患者根治術(shù)后仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而晚期結(jié)直腸癌患者5 a生存率僅有12%[1-3]。隨著近些年來對結(jié)直腸癌分子機(jī)制的研究，分子靶向藥物及免疫治療進(jìn)展迅速，為攜帶少見突變的結(jié)直腸癌提供更精準(zhǔn)和更有效的治療手段及方案[12-13]。

Her-2作為一種已確定的治療靶點，在乳腺癌和胃癌等多種腫瘤中應(yīng)用廣泛，其中曲妥珠單抗、拉帕替尼和恩美曲妥珠單抗在內(nèi)的多種藥物已被批準(zhǔn)用于治療Her-2擴(kuò)增或過表達(dá)的乳腺癌和胃癌[14-15]?；熁A(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗可以提高Her-2擴(kuò)增或過表達(dá)晚期乳腺癌患者的整體生存，并已推廣應(yīng)用于術(shù)前新輔助和輔助化療，成為Her-2擴(kuò)增或過表達(dá)乳腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)腸癌組織和腸癌細(xì)胞系中存在Her-2過表達(dá)，一些結(jié)直腸癌細(xì)胞系中還發(fā)現(xiàn)了Her-2基因突變[8, 16]。因此，Her-2基因是腸癌患者潛在的治療靶點。在結(jié)直腸癌中也有學(xué)者開展抗Her-2靶向治療的臨床研究。HERACLES-A研究共納入了27例Her-2陽性晚期結(jié)直腸癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療，客觀緩解率達(dá)到30%，疾病控制率達(dá)到74%，中位疾病無進(jìn)展生存期為21周[10]。2020年發(fā)表的HERACLES-B研究中，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合恩美曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的Her-2陽性晚期結(jié)直腸癌，雖然客觀緩解率僅9.7%，但疾病控制率(77.4%)和中位疾病無進(jìn)展生存期(4.1個月)達(dá)到了與HERACLES-A研究接近的水平[17]。在與之類似的MyPathway研究中, 納入了57例Her-2擴(kuò)增的晚期結(jié)直腸癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療，32%的患者疾病緩解，其中RAS/RAF野生型患者客觀緩解率為40%，中位疾病無進(jìn)展生存期為5.3個月(95%CI： 2.7～6.1個月)[18]。雖然HERACLES研究、MyPathway研究和MOUNTAINEER研究樣本量均有限，但依舊為結(jié)直腸癌雙靶向抗Her-2治療提供了重要支持證據(jù)。吡咯替尼是一種新型的不可逆泛Her-2受體酪氨酸激酶抑制劑，在2017年的一項Ⅰ期研究中顯示出良好的抗腫瘤活性和耐受性，且2019年的中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌指南推薦將吡咯替尼作為Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線治療[19-20]。腹瀉是本研究中最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)，與其在乳腺癌治療中的已知安全性相符。

本研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼對Her-2陽性晚期結(jié)直腸癌患者具有一定的療效，雖樣本量過小，但也為以后開展更大規(guī)模的研究提供了參考價值。

綜上所述,針對Her-2陽性晚期結(jié)直腸癌患者,曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼可能是Her-2陽性晚期結(jié)直腸癌患者的一個可選治療方案，臨床療效良好，安全性較高。