趙江萍，李愛軍，牛亞蒙，賈艷艷

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

宮頸癌是全球女性發(fā)病率第3位的惡性腫瘤[1]，每年全球有超過20萬人死于宮頸癌[2]。宮頸癌經(jīng)過標準手術治療或放化療后，愈后良好，但仍有一部分出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移，復發(fā)性宮頸癌治療難度大，愈后差，這也是宮頸癌致死的主要原因。近年來，抗血管生成靶向治療成為了一個新的研究熱點，這也為宮頸癌患者帶來新的治療方法。阿帕替尼是一種新型抗血管生成藥物，其高度選擇性競爭血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)內(nèi)的ATP結合位點，抑制磷酸化從而阻斷下游信號通路的激活，最終抑制腫瘤的血管生長。目前阿帕替尼已應用于胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、食管癌、結直腸癌等實體瘤治療中，并取得了一定療效[3]，但在宮頸癌中報道甚少。因此本研究對阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇及奈達鉑方案治療復發(fā)性宮頸癌的療效和安全性進行了探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年3月至2019年3月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院的復發(fā)性宮頸鱗癌患者。納入標準：1)經(jīng)過初始根治性治療后6個月后，盆腔或遠處再次出現(xiàn)腫瘤的宮頸鱗癌患者；2)結合患者臨床癥狀、腫瘤標志物、病理及影像檢查綜合診斷為宮頸鱗癌復發(fā)患者；3)患者一般情況可，KPS評分≥60分，能配合治療；4)無明顯心、肝、腎功能異常；5)未使用其他靶向治療藥物；6)無高血壓失控。排除標準：1)初發(fā)性宮頸癌及其他非鱗癌復發(fā)；2)一般情況差，KPS評分<60分，不能配合治療；3)存在嚴重心、肝、腎功能疾?。?)使用其他靶向治療藥物或化療藥物；5)高血壓失控。最終40例患者納入本研究，年齡31～64歲，按治療方法分為2組，每組20例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準通過，患者均簽署入組知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者給予紫杉醇及奈達鉑方案化療：第1天給予紫杉醇(南京綠葉制藥有限公司，商品名：力撲素，國藥準字：YBH20030357，30 mg/支)135 mg/m2，第2天給予奈達鉑(南京先聲東元制藥有限公司，商品名：捷佰舒，國藥準字：YBH08642008，10 mg/支)80 mg/m2，21 d為1個周期。實驗組：在給予紫杉醇及奈達鉑方案化療基礎上，加用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，0.25 g)250～500 mg/d，餐后30 min服用，21 d為1個周期。2組均在4個周期治療結束后14 d評價近期療效及不良反應。治療期間均給予護胃止吐，肝、腎功能保護等對癥治療。

1.3 療效評價

1.3.1 近期療效 患者接受治療前，行胸腹計算機斷層掃描及盆腔磁共振成像明確轉移部位及復發(fā)病灶大小，治療結束后再次行影像學及其他相關檢查，根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST 1.1對近期療效進行評定[4]，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)及疾病進展(progressive disease, PD)。以CR+PR計算客觀緩解率(objective response rate, ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate,DCR)。

1.3.2 隨訪及遠期療效 治療期間第1個月每天檢測血壓，每周檢測血、尿常規(guī)，觀察2組的疾病無進展生存時間(progression free survival, PFS)，即開始用藥治療至腫瘤出現(xiàn)明確進展的時間。隨訪截止至2020年3月31日。

1.4 不良反應評價方法采用CTCAE V4.0不良反應分級標準[5]，比較觀察2組患者治療期間骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、惡心嘔吐，肝功能損傷等不良反應的發(fā)生情況。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較實驗組年齡31～64(50.3±8.9)歲，對照組年齡38～64(49.0±6.6)歲，比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.524，P=0.603)。腫瘤轉移部位、初始治療方式、FIGO分期及病理分級的差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 n(%)

2.2 2組患者近期療效比較實驗組ORR、DCR分別為65.0%、90.0%，高于對照組的40.0%、75.0%，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=2.506，P=0.113；χ2=0.693，P=0.049)。見表2。

表2 2組患者近期療效比較 n(%)

2.3 2組患者遠期療效比較實驗組中位PFS時間為7.4個月(95%CI為5.9～8.9個月)，對照組為5.7個月(95%CI為4.4～7.0個月)，2組患者PFS生存曲線差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.387，P=0.036)。截止至2020年3月31日，實驗組1例死于PD，對照組1例死于PD，1例死于肺栓塞。2組均無失訪病例，中位隨訪時間12.3(5.3～24.8)個月。

2.4 2組患者不良反應發(fā)生情況比較實驗組蛋白尿發(fā)生率為30.0%，高于對照組的0.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.902，P=0.027)。2組患者中共4例出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度不良反應。其中實驗組1例患者出現(xiàn)Ⅲ度高血壓減藥，1例因Ⅲ度手足綜合征減藥，1例出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予暫停用藥并給予升血小板對癥處理；對照組1例因Ⅳ度骨髓抑制給予暫?；煵⒔o予升白對癥治療。2組不良反應均得到有效控制，未出現(xiàn)與不良反應相關的死亡。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

宮頸癌復發(fā)后由于首次治療的手術、放療、化療史，再次治療時往往比較棘手，如何延長患者的生存時間和提高患者的生活質量面臨著巨大的挑戰(zhàn)[6]。復發(fā)性宮頸癌一般已接受過全量放療，再次放療已不適用，全身化療通常是絕大數(shù)患者唯一的治療手段[7]，目前臨床醫(yī)生多使用奈達鉑、紫杉醇等藥物進行化療[8]，該方案能有效抑制腫瘤進一步擴散，但最佳方案仍在不斷的探索中。

近年來，分子靶向治療在腫瘤治療中取得了較好的療效，抗腫瘤血管生成抑制劑貝伐單抗作為首個進入臨床指南的治療復發(fā)性宮頸癌的靶向藥物，已得到多個臨床試驗證實[9]，但其成本效益比較高，增加了患者的經(jīng)濟負擔。而阿帕替尼是由我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物，已被納入醫(yī)保，可被大多數(shù)患者接受,并且阿帕替尼是口服藥物，使用上非常方便。阿帕替尼主要作用機制是特異性的與血管內(nèi)皮生長因子競爭結合VEGFR-2，從而阻斷下游信號轉導通路,抑制腫瘤的血管生長[10]。而血管生成是包括宮頸癌在內(nèi)的大多數(shù)腫瘤發(fā)生、轉移的關鍵過程，抗血管生成途徑被證實是一種抑制宮頸癌進展的有效策略，尤其是晚期的宮頸癌[11-13]。阿帕替尼使用安全性高，受試者單次口服750 mg阿帕替尼96 h后，77%以尿液及糞便的形式排泄[14]，其中經(jīng)尿液排泄僅占7.02%。有研究[15]顯示，阿帕替尼是治療復發(fā)性或晚期宮頸癌的有效且耐受性良好的二線藥物。但國內(nèi)外文獻報道阿帕替尼應用于宮頸癌的文章較少，因此本研究旨在探討阿帕替尼聯(lián)合化療治療復發(fā)性宮頸癌的治療效果。

本研究結果顯示，實驗組近遠期療效均優(yōu)于對照組，這表明在紫杉醇及奈達鉑化療基礎上，增加阿帕替尼應用可以獲得更好的療效，并且能夠改善患者的生存。

本研究結果還顯示，實驗組蛋白尿的發(fā)生率較對照組高，但2組患者大多數(shù)不良反應為輕度，出現(xiàn)重度不良反應的患者通過減量、暫緩化療及對癥治療后均可緩解。本研究還發(fā)現(xiàn)實驗組高血壓及手足綜合征發(fā)生率較高，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能是由于本研究納入數(shù)據(jù)較少的原因。但發(fā)生的高血壓及不良反應均在可控范圍內(nèi)，可通過對癥治療來緩解。這表明阿帕替尼治療復發(fā)性宮頸癌具有良好安全性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇及奈達鉑方案治療復發(fā)性宮頸癌有一定的療效，能夠改善患者的生存，且安全性較高。但本研究中納入患者較少，存在一定的偏倚誤差，還需更大的臨床試驗來證實。并且該方案也并非最佳方案，因此仍然需要尋找更有效的治療方案，延長患者生存期，提高其生活質量，讓患者獲得最大的收益。